Przełomowe badanie IMPACT w leczeniu raka wątrobowokomórkowego

Czy badanie IMPACT rewolucjonizuje leczenie uHCC?

Badanie IMPACT to nowatorskie, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, które może zrewolucjonizować podejście do leczenia nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego (uHCC). Badanie koncentruje się na rozwiązaniu kluczowego problemu klinicznego: pomimo że terapia atezolizumabem z bewacyzumabem stanowi obecnie standard leczenia pierwszej linii w uHCC, znaczna część pacjentów osiąga jedynie stabilizację choroby (SD), co wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem w porównaniu do pacjentów z całkowitą lub częściową odpowiedzią (CR/PR).

Rak wątroby, będący szóstym najczęściej diagnozowanym nowotworem i trzecią przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych na świecie, stanowi szczególne wyzwanie terapeutyczne. Ponad 50% przypadków występuje w Azji Wschodniej, co odzwierciedla geograficzne zróżnicowanie epidemiologiczne tej choroby. Hepatocellular carcinoma (HCC) stanowi około 80% wszystkich przypadków raka wątroby, a rekomendacje dotyczące jego leczenia opierają się na klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), która kategoryzuje nowotwór w pięciu stadiach zaawansowania (0, A, B, C, D).

W badaniu IMbrave150 wykazano, że terapia atezolizumabem (inhibitor PD-L1) w połączeniu z bewacyzumabem (przeciwciało monoklonalne anty-VEGF) wydłuża całkowite przeżycie (OS) i czas wolny od progresji (PFS) w porównaniu z sorafenibem u pacjentów z uHCC. Jednak analiza podgrup wykazała, że pacjenci osiągający stabilizację choroby (SD), stanowiący około 40% populacji badanej, mieli statystycznie istotnie krótsze OS niż pacjenci osiągający CR lub PR (SD, HR 0,42; CR+PR, HR 0,11; P < 0,0001). Ta obserwacja wskazuje na istotną niezaspokojoną potrzebę kliniczną - poprawę przeżycia w grupie pacjentów ze stabilizacją choroby.

Badanie IMPACT ma dwa główne cele. Po pierwsze, ocenić, czy dodanie przeztętniczej chemoembolizacji kontrolującej zmiany wewnątrzwątrobowe (intrahepatic control TACE) do terapii atezolizumabem z bewacyzumabem u pacjentów osiągających SD po leczeniu indukcyjnym wydłuży czas trwania leczenia i przyczyni się do przedłużenia OS. Po drugie, eksploracyjnie zbadać rokowanie i odsetek pacjentów osiągających status wolny od choroby (mRECIST CR) po dodaniu terapii konwersyjnej u osób, które osiągnęły CR lub PR po leczeniu indukcyjnym.

Warto podkreślić, że śmierć pacjentów z HCC z przerzutami pozawątrobowymi w 72-89% przypadków następuje z powodu niewydolności wątroby lub guzów wewnątrzwątrobowych. Status guza wewnątrzwątrobowego i rezerwa czynnościowa wątroby stanowią główne czynniki prognostyczne przeżycia u pacjentów z HCC i przerzutami pozawątrobowymi. TACE, polegająca na podaniu leków terapeutycznych do wątroby przez cewnik wprowadzony do tętnicy wątrobowej, zmniejsza lub całkowicie blokuje dopływ krwi do guzów i umożliwia bezpośrednie dostarczenie leków do guzów. W badaniu LAUNCH u pacjentów z zaawansowanym HCC dodanie TACE do leczenia systemowego lenwatynibem w celu kontroli zmian wewnątrzwątrobowych skutkowało poprawą OS w porównaniu z samym lenwatynibem.

Jak zaprojektowano badanie IMPACT?

Struktura badania IMPACT obejmuje okres indukcji, po którym następuje podział pacjentów na dwie kohorty w zależności od odpowiedzi na leczenie. Pacjenci z SD są przydzielani losowo do grupy A (atezolizumab + bewacyzumab + intrahepatic control TACE) lub grupy B (kontynuacja atezolizumabu + bewacyzumabu). Pacjenci z CR/PR są kierowani do kohorty ABC-conversion, gdzie mogą otrzymać terapię konwersyjną (resekcja chirurgiczna, ablacja, TACE z intencją wyleczenia). Istotne jest, że kryteria przejścia do kohorty randomizowanej lub kohorty ABC-conversion opierają się na odpowiedzi na terapię indukcyjną ocenianej przez badacza za pomocą obrazowania (tomografia komputerowa klatki piersiowej przez miednicę, dynamiczna tomografia komputerowa jamy brzusznej z kontrastem i dynamiczny rezonans magnetyczny jamy brzusznej z kontrastem) po 12 tygodniach (± 2 tygodnie) w porównaniu z obrazami wykonanymi przed terapią indukcyjną, wykorzystując kryteria RECIST v1.1.

Intrahepatic control TACE stanowi nowe podejście do TACE, skupiając się na embolizacji 1-3 istotnych prognostycznie guzków nowotworowych przy jednoczesnym podaniu leków przeciwnowotworowych (chlorowodorek epirubicyny, cisplatyna i hydrat miryplatyny). Celem jest zmniejszenie obciążenia guzem wewnątrzwątrobowym przy minimalnym wpływie na rezerwę czynnościową wątroby. Po podaniu atezolizumabu z bewacyzumabem (dzień 1), intrahepatic control TACE wykonuje się w dniach 15-28. Po TACE wymagany jest okres ≥ 7 dni przed ponownym rozpoczęciem podawania atezolizumabu z bewacyzumabem.

Badanie obejmuje pacjentów w wieku ≥18 lat z uHCC, bez wcześniejszej terapii systemowej, z funkcją wątroby klasy A według klasyfikacji Child-Pugh oraz wewnątrzwątrobowymi zmianami docelowymi według RECIST v1.1. Kluczowe kryteria włączenia obejmują typowy HCC oparty na badaniu histologicznym/cytologicznym lub obrazowaniu, nieoperacyjny HCC (definiowany jako BCLC-A z pojedynczym guzem o średnicy ≥5 cm nieodpowiednim do TACE, BCLC-B nieodpowiedni do TACE lub BCLC-C), oraz co najmniej jedną zmianę wewnątrzwątrobową odpowiednią do TACE wykazującą wybarwienie guza. Z badania wykluczeni są pacjenci kwalifikujący się do terapii konwersyjnej (resekcja chirurgiczna, RFA) lub TACE z intencją wyleczenia, a także pacjenci z inwazją żyły wrotowej (Vp3 lub Vp4), całkowitą objętością guza HCC zajmującą ≥50% objętości wątroby oraz pacjenci, u których TACE jest trudne do wykonania lub wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań.

Pierwszorzędowe punkty końcowe badania to OS w kohorcie randomizowanej oraz wskaźnik konwersji w kohorcie ABC-conversion. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują PFS, obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DOR), czas do CR oraz bezpieczeństwo. Planowana wielkość próby to 600 pacjentów w fazie indukcji i 315 pacjentów w kohorcie randomizacji w 99 oddziałach w 98 ośrodkach.

Randomizacja odbywa się w stosunku 1:1 przy użyciu systemu EDC, z uwzględnieniem stratyfikacji według inwazji naczyniowej makroskopowej i/lub rozsiewu pozawątrobowego (tak vs nie), wyniku Child-Pugh (5 punktów vs ≥6 punktów) oraz procentowej zmiany sumy najdłuższej średnicy (SLD) zmian docelowych w stosunku do wartości wyjściowej (0% do -29% vs 1% do +19%). Uczestnicy badania i badacze nie są zaślepieni na przydzielone leczenie.

Czy sekwencyjne TACE zwiększy skuteczność immunoterapii?

Poziom AFP nie został uwzględniony jako czynnik stratyfikacji w tym badaniu. Decyzja ta opierała się na projekcie badania, który obejmował randomizację według odpowiedzi na leczenie po rozpoczęciu 2-4 cykli terapii indukcyjnej. Chociaż wyjściowy poziom AFP jest dobrze ustalonym czynnikiem prognostycznym w HCC, wartość prognostyczna poziomów AFP po leczeniu nie została ustalona dla uHCC.

Istotne jest, że możliwe jest wczesne przejście do kohorty randomizowanej na podstawie oceny obrazowania w 6 (+2) tygodniu dla pacjentów z SD, którzy spełniają następujące kryteria: wielkość zmiany docelowej ma tendencję do zwiększania się, lub podwyższone poziomy alfa-fetoproteiny (AFP), lub frakcja AFP-L3 (%) staje się dodatnia.

Oceny w celu określenia odpowiedzi na leczenie (przy użyciu RECIST v1.1 i mRECIST) są wykonywane co 6 (±2) tygodni do tygodnia 24, a następnie co 9 (±2) tygodni. W tym badaniu PD jest potwierdzane przez kolejną ocenę obrazowania przeprowadzoną 6 tygodni (±2 tygodnie) po początkowym potwierdzeniu PD. Jednak jeśli zostanie zidentyfikowana nowa zmiana, będzie ona oceniana jako PD.

Badanie IMPACT ma kilka unikalnych cech, w tym wykorzystanie intrahepatic control TACE. W przeciwieństwie do standardowego TACE, które dąży do całkowitej embolizacji guzków wewnątrzwątrobowych, intrahepatic control TACE uwzględnia rezerwę czynnościową wątroby, koncentrując się głównie na embolizacji zmian definiujących rokowanie, aby zminimalizować wpływ na rezerwę czynnościową wątroby. W badaniu TACE jest podawany po indukcyjnej terapii atezolizumabem z bewacyzumabem i przed wznowieniem tej terapii. To sekwencyjne podejście (zamiast jednoczesnego podawania TACE z atezolizumabem i bewacyzumabem) wybrano, ponieważ niektóre zmiany mogą dobrze odpowiedzieć na leczenie indukcyjne.

Chociaż główny moment randomizacji jest ustalony na 12 tygodni (na podstawie mediany czasu do odpowiedzi na atezolizumab z bewacyzumabem wynoszącej 2,8 miesiąca obserwowanej w badaniu IMbrave150), pacjenci mogą również zostać zrandomizowani w 6 tygodniu po indukcji atezolizumabem z bewacyzumabem. Ta wczesna randomizacja jest zarezerwowana dla pacjentów, którzy osiągnęli SD, ale uważa się, że mają szczególnie złe rokowanie, tj. tych wykazujących tendencję do powiększania się guza od +1 do +19% w 6-tygodniowym punkcie (należy zauważyć, że kategoria SD według RECIST v1.1 obejmuje pacjentów z procentową zmianą średnicy guza od -29% do +19% w porównaniu z wartością wyjściową, obejmując zarówno pacjentów ze zmniejszeniem guza, jak i tych z powiększeniem guza).

Czy IMPACT odmieni podejście kliniczne do uHCC?

W kohorcie ABC-conversion, pacjenci kontynuują leczenie atezolizumabem z bewacyzumabem. Kohorta ta może również otrzymać terapię konwersyjną dla choroby resztkowej jako uzupełnienie atezolizumabu z bewacyzumabem. Terapia konwersyjna obejmuje resekcję chirurgiczną, ablację częstotliwości radiowej (RFA)/ablację mikrofalową, TACE z intencją wyleczenia oraz radioterapię rentgenowską/cząsteczkową. Kryteria obserwacji, rozważania dotyczące TACE na żądanie oraz obrazowania w celu określenia odpowiedzi na leczenie są zgodne z kryteriami dla Grupy A kohorty randomizowanej.

Badanie IMPACT ma pewne ograniczenia. Ze względów etycznych, w kohorcie randomizowanej, grupa B może przejść TACE tylko wtedy, gdy możliwy jest TACE z intencją wyleczenia, co może potencjalnie osłabić wyniki leczenia w grupie A. Ponadto, intrahepatic control TACE jest nową koncepcją w TACE, a jej stosowanie może nie być spójne we wszystkich uczestniczących instytucjach, ponieważ badacze w każdej instytucji mogą decydować, który guzek (guzki) poddać embolizacji, aby zapewnić minimalny wpływ na rezerwę czynnościową wątroby. Kohorta ABC-conversion wykorzystuje projekt badania jednoramiennego bez stawiania hipotez, co oznacza, że nie można zweryfikować, czy dodanie terapii konwersyjnej naprawdę wydłuża rokowanie pacjenta. Wreszcie, zmiany w biomarkerach nie są badane, a zatem nie będzie możliwe określenie, czy połączenie terapii lekowej i TACE ma synergistyczny wpływ na aktywację odporności przeciwnowotworowej poprzez uwalnianie antygenów nowotworowych.

Badanie jest prowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej oraz japońską Ustawą o badaniach klinicznych i Rozporządzeniem wykonawczym do Ustawy o badaniach klinicznych. Protokół badania został poddany przeglądowi i zatwierdzony przez Certyfikowaną Radę Przeglądową Uniwersytetu Medycznego w Nara. Wszyscy potencjalni uczestnicy otrzymują pisemne i ustne informacje o badaniu przed włączeniem; pisemna świadoma zgoda jest uzyskiwana od wszystkich uczestników przez badaczy.

Jeśli wystąpi zdarzenie niepożądane, leczenie zdarzenia niepożądanego będzie zapewnione zgodnie z zwykłą opieką medyczną. W przypadku, gdy uczestnik dozna uszczerbku na zdrowiu w wyniku uczestnictwa w badaniu IMPACT, zostanie zapewnione odszkodowanie, w zależności od charakteru obrażeń i określenia przyczynowości przez badacza.

Pomimo tych ograniczeń, wiedza uzyskana z badania IMPACT powinna pomóc klinicystom w zarządzaniu uHCC i poprawić wyniki u pacjentów z tą powszechną formą raka wątroby. Wyniki mogą dostarczyć danych do kierowania leczeniem pacjentów, którzy nie doświadczają pełnej odpowiedzi klinicznej na atezolizumab z bewacyzumabem, co stanowi znaczącą część pacjentów z uHCC.

Badanie IMPACT obecnie rekrutuje pacjentów (stan na czerwiec 2024 r.), a jego wyniki mogą przyczynić się do znaczącego postępu w leczeniu nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego, szczególnie w grupie pacjentów osiągających jedynie stabilizację choroby po standardowej immunoterapii z terapią antyangiogenną.

Podsumowanie

Badanie IMPACT to wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, które bada skuteczność połączenia immunoterapii (atezolizumab z bewacyzumabem) z przeztętniczą chemoembolizacją (TACE) w leczeniu nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego. Badanie koncentruje się na pacjentach osiągających stabilizację choroby po standardowej terapii, którzy stanowią około 40% chorych i mają gorsze rokowanie. Struktura badania obejmuje okres indukcji, po którym pacjenci są dzieleni na dwie grupy: ze stabilizacją choroby (randomizowani do grupy z lub bez TACE) oraz z odpowiedzią całkowitą lub częściową (mogący otrzymać terapię konwersyjną). Intrahepatic control TACE to nowe podejście skupiające się na embolizacji 1-3 kluczowych guzków nowotworowych, minimalizując wpływ na funkcję wątroby. Badanie obejmie 600 pacjentów w fazie indukcji i 315 w kohorcie randomizowanej. Mimo pewnych ograniczeń, wyniki badania IMPACT mogą znacząco wpłynąć na poprawę skuteczności leczenia raka wątrobowokomórkowego, szczególnie u pacjentów z ograniczoną odpowiedzią na standardową terapię.

Bibliografia

Kodama Yoshihisa, Ueshima Kazuomi, Moriguchi Michihisa, Inaba Yoshitaka, Yamashita Tatsuya, Iwamoto Hideki, Ueno Makoto, Ogasawara Sadahisa, Kuzuya Teiji, Kodama Takahiro, Sato Yozo, Tada Toshifumi, Tsuchiya Kaoru, Nishiofuku Hideyuki, Yamakado Koichiro, Sone Miyuki, Ikeda Masafumi, Takehara Tetsuo, Hamano Tetsutaro and Kudo Masatoshi. Protocol of the IMPACT study: randomized, multicenter, phase 3 study evaluating the efficacy of immunotherapy (Atezolizumab) plus anti-VEGF therapy (Bevacizumab) in combination with transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. BMC Cancer 2025, 25(3), 420-44. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-025-13648-5.