Terapia epigenetyczna z immunoterapią – wyniki badań klinicznych

Jak łączymy terapie epigenetyczne i immunoterapię?

Pierwsze badanie kliniczne łączące inhibitor BET z inhibitorem punktu kontrolnego PD-L1 przynosi rozczarowujące wyniki. Badanie fazy 1b oceniające skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji inhibitora bromodomain i extra-terminal domain (BET) RO6870810 z inhibitorem PD-L1 atezolizumabem u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika i potrójnie negatywnym rakiem piersi (TNBC) zostało przedwcześnie zakończone z powodu niekorzystnego profilu bezpieczeństwa.

Badanie objęło 36 pacjentek (29 z rakiem jajnika, 7 z TNBC) leczonych w dwóch schematach: jednoczesnym (concomitant), gdzie pacjentki otrzymywały jednocześnie RO6870810 i atezolizumab, oraz sekwencyjnym, z 21-dniowym okresem wstępnym monoterapii RO6870810 przed dodaniem atezolizumabu. Dawki RO6870810 wynosiły 0,30 mg/kg, 0,45 mg/kg lub 0,65 mg/kg podawane podskórnie przez 14 dni w 21-dniowym cyklu, podczas gdy atezolizumab podawano dożylnie w stałej dawce 1200 mg. Mediana wieku pacjentek wynosiła 53 lata (zakres 34-72 lata), przy czym 61,1% pacjentek miało wynik ECOG 1, a 38,9% wynik ECOG 0.

Mechanizm działania RO6870810 opiera się na hamowaniu białek BET, które funkcjonują jako epigenetyczne “czytacze” rozpoznające i wiążące się z acetylowanymi histonami. Białka te, w szczególności BRD4, regulują ekspresję onkogenów takich jak MYC, BCL2, CDK6 i FOSL1, często poprzez oddziaływanie z tzw. super-enhancerami – rozległymi regionami regulatorowymi kontrolującymi geny wymagające wysokiego poziomu ekspresji. Atezolizumab, z kolei, jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 blokującym ligand receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1).

Racjonalne uzasadnienie dla łączenia tych dwóch terapii wynikało z badań przedklinicznych, które sugerowały, że inhibitory BET mogą hamować szlak PD-1/PD-L1 i wzmacniać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Wcześniejsze badania na modelach mysich chłoniaka, czerniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca wykazały synergistyczne działanie przeciwnowotworowe przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów BET z przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

Czy profil bezpieczeństwa wpływa na efektywność terapii?

Wszystkie pacjentki (100%) doświadczyły co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego, a 97,2% zgłosiło zdarzenia niepożądane związane z leczeniem. Zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 63,9% pacjentek, a poważne zdarzenia niepożądane u 58,3%. Wśród najczęściej raportowanych zdarzeń niepożądanych znalazły się: zmęczenie i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (66,7% dla każdego), biegunka (50,0%), nudności (44,4%), zmniejszony apetyt (41,7%), gorączka (36,1%) i wymioty (30,6%). Szczególnie niepokojące były przypadki systemowej aktywacji immunologicznej (11,1%), które stanowiły jedną z głównych przyczyn przerwania badania.

Zidentyfikowano jedno zdarzenie limitujące dawkę (DLT) na poziomie dawki 0,65 mg/kg w kombinacji z atezolizumabem, związane z systemową aktywacją immunologiczną stopnia 3. W badaniu odnotowano również 15 zgonów (41,7%), z których dziewięć było spowodowanych progresją choroby, a sześć (16,7%) zgłoszono podczas długoterminowej obserwacji, gdzie przyczyna zgonu była nieznana. Żaden ze zgonów nie był związany z leczeniem.

Skuteczność terapii okazała się ograniczona – spośród 31 pacjentek podlegających ocenie, tylko dwie (5,6%) osiągnęły częściową odpowiedź, 15 wykazało stabilizację choroby, a u 14 stwierdzono progresję. Obie częściowe odpowiedzi zaobserwowano w grupie otrzymującej leczenie jednoczesne – jedna przy dawce 0,3 mg/kg, druga przy 0,45 mg/kg. Warto zauważyć, że w grupach rozszerzeniowych, zarówno dla TNBC jak i raka jajnika, nie odnotowano żadnych odpowiedzi na leczenie.

Jak zmienia się odpowiedź immunologiczna pod wpływem terapii?

Analizy farmakodynamiczne potwierdziły, że RO6870810 osiąga swój cel molekularny. Zaobserwowano znaczący spadek monocytów CD14+/CD11b+ we krwi obwodowej, z najniższymi wartościami między 8. a 14. dniem po rozpoczęciu leczenia i następującą regeneracją do 21. dnia. Ten wzorzec był spójny niezależnie od tego, czy RO6870810 podawano jako monoterapię (w fazie wstępnej schematu sekwencyjnego) czy w kombinacji z atezolizumabem (w cyklu 1 schematu jednoczesnego). Co ciekawe, w schemacie sekwencyjnym, gdzie dostępne były dane z cyklu następującego po fazie wstępnej, podobny spadek nie wystąpił w kolejnym cyklu, co sugeruje, że dominujące zmniejszenie liczby monocytów występuje wyłącznie podczas pierwszego cyklu leczenia RO6870810, niezależnie od atezolizumabu.

W tkance nowotworowej stwierdzono istotne zmniejszenie ekspresji genów CCR2 i CD180, znanych biomarkerów działania inhibitorów BET, podczas gdy ekspresja MYC i HEXIM1 nie uległa znaczącej zmianie. Leczenie doprowadziło również do zmniejszenia regulacji super-enhancera BRD4, wraz ze specyficznymi zmianami w ekspresji genów apoptotycznych i rodziny BCL2. W szczególności, BCL2 i BCL2L1 uległy zwiększonej ekspresji, podczas gdy IGLL5 i IRF4 wykazały obniżoną ekspresję.

Interesujące wyniki przyniosła analiza zmian w mikrośrodowisku guza i odpowiedzi immunologicznej. Wbrew oczekiwaniom opartym na badaniach przedklinicznych, monoterapia RO6870810 nie zmniejszała ekspresji PD-L1 w guzie, a co więcej, wykazywała działanie supresyjne na geny efektorowe układu odpornościowego. Dopiero dodanie atezolizumabu odwracało ten efekt, prowadząc do zwiększenia ekspresji genów związanych z aktywacją limfocytów T CD8+, maszynerią przetwarzania antygenów i odpowiedzią immunologiczną.

Terapia kombinowana indukowała również systemowe efekty immunologiczne, widoczne jako przejściowe zmniejszenie liczby krążących komórek odpornościowych, po którym następowała ich ekspansja, szczególnie komórek NK CD16+CD56+ i limfocytów T CD8+. Obserwowano również zwiększenie stężenia markerów aktywacji immunologicznej, takich jak rozpuszczalny CD25 (sCD25) i TNFα. Co istotne, efekty te nie występowały podczas fazy wstępnej monoterapii RO6870810, co sugeruje, że to atezolizumab, a nie inhibitor BET, był głównym czynnikiem wywołującym odpowiedź immunologiczną.

Jakie wyzwania stoją przed przyszłymi badaniami klinicznymi?

Badanie to podkreśla złożoność translacji wyników przedklinicznych do praktyki klinicznej, szczególnie w przypadku kombinacji modulatorów epigenetycznych z immunoterapiami. Oczekiwana synergia między inhibitorem BET RO6870810 a inhibitorem PD-L1 atezolizumabem, sugerowana przez badania przedkliniczne, nie została potwierdzona. Wręcz przeciwnie, RO6870810 wydawał się wywierać działanie supresyjne na komórki efektorowe układu odpornościowego, co prawdopodobnie osłabiało skuteczność kombinacji. Ponadto, wbrew oczekiwaniom, RO6870810 nie zmieniał znacząco ekspresji PD-L1 w guzach, co było jednym z hipotetycznych mechanizmów wzmacniających działanie atezolizumabu.

Wcześniejsze badania z RO6870810 wykazały pewną aktywność w różnych wskazaniach. W badaniu fazy 1b oceniającym kombinację RO6870810 z wenetoklaksem i rytuksymabem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, maksymalna tolerowana dawka (MTD) dla kombinacji RO6870810 i wenetoklaksu została ustalona na 0,65 mg/kg dla RO6870810 i 600 mg dla wenetoklaksu. Dla potrójnej kombinacji RO6870810, wenetoklaksu i rytuksymabu, MTD wynosiły odpowiednio 0,45 mg/kg, 600 mg i 375 mg/m². Kombinacja wykazała obiecującą aktywność przeciwnowotworową z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym 38,5% i całkowitymi odpowiedziami u 20,5% pacjentów.

Jednak w innym badaniu fazy 1b oceniającym monoterapię RO6870810 u pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim, odpowiedzi kliniczne były rzadkie i przejściowe. Podobnie, w badaniu z udziałem pacjentów z nawrotową/oporną ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym opornym na leki hipometylujące, monoterapia RO6870810 wykazała ograniczoną skuteczność, co doprowadziło do przerwania rozwoju RO6870810 jako samodzielnej terapii.

Wyniki tego badania wskazują na konieczność dogłębnego zrozumienia mechanizmów oporności na immunoterapię, opracowania lepszych modeli przedklinicznych, identyfikacji biomarkerów predykcyjnych oraz tworzenia inhibitorów BET i immunoterapii o lepszym profilu bezpieczeństwa i zwiększonej synergii mechanistycznej. Szczególnie istotne jest zrozumienie kontekstowo zależnych efektów tych leków na modulację immunologiczną.

Przedwczesne zakończenie badania znacząco wpłynęło na ukończenie zaplanowanych analiz farmakodynamicznych i biomarkerowych, a mała wielkość próby dodatkowo ograniczyła moc statystyczną. Te ograniczenia podkreślają potrzebę skupienia się w przyszłych badaniach na bezpieczniejszych schematach dawkowania i ocenie kombinacji leczenia o lepszym profilu bezpieczeństwa.

Mimo rozczarowujących wyników, badanie to dostarcza cennych informacji dla przyszłych prób klinicznych łączących terapie epigenetyczne z immunoterapiami. Wskazuje na potrzebę ostrożności w projektowaniu takich kombinacji oraz konieczność dokładnego monitorowania odpowiedzi immunologicznej i potencjalnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym.

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy 1b oceniające kombinację inhibitora BET (RO6870810) z inhibitorem PD-L1 (atezolizumab) zostało przeprowadzone na 36 pacjentkach z zaawansowanym rakiem jajnika i potrójnie negatywnym rakiem piersi. Terapia była prowadzona w dwóch schematach: jednoczesnym i sekwencyjnym. Niestety, badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na niekorzystny profil bezpieczeństwa. U wszystkich pacjentek wystąpiły zdarzenia niepożądane, a skuteczność terapii okazała się ograniczona – tylko dwie pacjentki osiągnęły częściową odpowiedź. Analizy farmakodynamiczne potwierdziły, że RO6870810 osiąga swój cel molekularny, jednak wbrew oczekiwaniom nie zmniejszał ekspresji PD-L1 w guzie. Badanie ujawniło, że inhibitor BET wykazywał działanie supresyjne na komórki efektorowe układu odpornościowego, co mogło osłabiać skuteczność terapii. Wyniki wskazują na konieczność lepszego zrozumienia mechanizmów oporności na immunoterapię oraz opracowania skuteczniejszych kombinacji leków o lepszym profilu bezpieczeństwa.

Bibliografia

Marbach Daniel, Brouer-Visser Jurriaan, Brennan Laura, Wilson Sabine, Davydov Iakov I., Staedler Nicolas, Duarte José, Martinez Quetglas Iris, Nüesch Eveline, Cañamero Marta, Chesné Evelyne, Au-Yeung George, Hamilton Erika, Lheureux Stephanie, Richardson Debra L., Spanggaard Iben, Gomes Bruno, Franjkovic Izolda, DeMario Mark, Kornacker Martin and Lechner Katharina. Immune modulation in solid tumors: a phase 1b study of RO6870810 (BET inhibitor) and atezolizumab (PD-L1 inhibitor). BMC Cancer 2025, 25(1), 27-36. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-025-13851-4.