Czy umiarkowane uszkodzenie wątroby zwiastuje korzyści terapeutyczne?
Immunoterapia stała się standardem leczenia nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego (HCC), jednak jej stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym, w tym uszkodzenia wątroby. Najnowsze badanie rzuca nowe światło na znaczenie prognostyczne umiarkowanego immunozależnego uszkodzenia wątroby (immune-related liver injury, irLI) u pacjentów otrzymujących kombinację atezolizumabu z bewacyzumabem.
Badacze przeanalizowali dane 116 pacjentów z nieoperacyjnym HCC leczonych kombinacją atezolizumabu i bewacyzumabu w pierwszej linii. Większość pacjentów (62,9%) miała przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jako główną etiologię choroby, a 19,0% – zakażenie HCV. Mediana wieku wynosiła 64 lata, a 78,4% stanowili mężczyźni. Prawie połowa (49,1%) miała wyjściowo funkcję wątroby w stopniu ALBI 1, a 19,8% miało żylaki przełyku. Mediana wielkości największej zmiany docelowej wynosiła 9,1 cm, ponad połowa pacjentów (56,0%) miała więcej niż trzy guzki, 51,7% zakrzepicę żyły wrotnej, a 37,1% rozsiew pozawątrobowy. Większość pacjentów (73,3%) sklasyfikowano jako BCLC stadium C na początku terapii.
Warto zauważyć, że kombinacja atezolizumabu z bewacyzumabem była stosowana również u pacjentów w stadium BCLC-B, zwykle gdy występowało duże obciążenie nowotworowe przekraczające kryteria up-to-seven, co czyniło ich nieodpowiednimi kandydatami do chemoembolizacji przeztętniczej (TACE) (n=24), lub gdy byli oporni na terapię TACE po kilku cyklach leczenia (n=20). Czterdziestu dziewięciu pacjentów (42,2%) otrzymało jednocześnie terapię lokoregionalną (LRT); większość przeszła radioterapię (n=44) z powodu zakrzepicy żyły wrotnej, podczas gdy pozostali otrzymali TACE na małe guzy.
Czy umiarkowane irLI poprawia wyniki leczenia?
W badanej grupie, irLI wystąpiło u 52,6% pacjentów, co jest wyższym odsetkiem niż raportowany w kluczowym badaniu IMbrave150 (8-11%), ale zgodnym z innymi danymi z praktyki klinicznej. Mediana czasu do wystąpienia irLI wynosiła 1,7 miesiąca. Wśród pacjentów z irLI, 37 (61%) miało stopień 1 (łagodny), 14 (23%) stopień 2 (umiarkowany), a 8 (13%) stopień ≥3 (ciężki). Najważniejszym odkryciem było to, że pacjenci z umiarkowanym (stopień 2) uszkodzeniem wątroby osiągnęli najlepsze wyniki leczenia.
W porównaniu z pacjentami, którzy nie rozwinęli irLI, ci z uszkodzeniem wątroby częściej byli płci męskiej (86,9% vs 69,1%, p=0,020) i rzadziej stosowali profilaktykę przeciwwirusową HBV (26,5% vs 43,5%, p=0,043). Mieli również tendencję do większego wyjściowego obciążenia nowotworem: pacjenci z irLI mieli większe guzy (mediana 9,7 cm vs 7,9 cm, p=0,011), częściej mieli ≥3 guzki nowotworowe (68,9% vs 41,8%, p=0,014) i częściej przekraczali kryteria “up-to-seven” (88,5% vs 69,1%, p=0,010). Dodatkowo, pacjenci, u których rozwinęło się irLI, mieli wyższą wyjściową liczbę płytek krwi (mediana 195 vs 168 × 10³/μL, p=0,038) i doświadczyli krótszego mediany czasu trwania terapii atezo/bev (2,3 miesiąca) niż ci bez irLI (2,8 miesiąca, p=0,038), co sugeruje, że toksyczność wątrobowa prowadziła do częstszych przerw w leczeniu lub wcześniejszego zakończenia terapii.
Pacjenci z irLI stopnia 2 mieli najdłuższy czas przeżycia całkowitego (OS) – mediana nie została osiągnięta w porównaniu do około 16-17 miesięcy u pacjentów bez irLI lub z irLI stopnia 1 i 7,3 miesiąca u osób z irLI stopnia ≥3 (p=0,037). Podobnie, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) nie został osiągnięty w grupie z irLI stopnia 2, podczas gdy wynosił 5,7, 4,6 i 2,3 miesiąca odpowiednio w grupach z irLI stopnia 0, 1 i ≥3 (p=0,010).
Jeśli chodzi o odpowiedź na leczenie, przy pierwszej ocenie obrazowej podczas leczenia, trzech pacjentów (2,6%) osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR), a 38 (32,8%) częściową odpowiedź (PR), co daje początkowy wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) na poziomie 35,4%. Dodatkowych 40 pacjentów (34,5%) miało stabilną chorobę, z początkowym wskaźnikiem kontroli choroby (DCR) wynoszącym 69,9%. W trakcie terapii u niektórych pacjentów zaobserwowano poprawę odpowiedzi; ostatecznie najlepsze ogólne odpowiedzi obserwowano jako CR u dziewięciu pacjentów (7,8%) i PR u 37 pacjentów (31,9%), z ORR wynoszącym 39,7%. Najlepszą stabilizację choroby zaobserwowano u 36 pacjentów (31,0%), co daje ogólny DCR na poziomie 70,7%.
Kluczowe obserwacje dotyczące immunozależnego uszkodzenia wątroby (irLI):
- Umiarkowane uszkodzenie wątroby (stopień 2) wiązało się z najlepszymi wynikami leczenia – najdłuższym czasem przeżycia całkowitego i najlepszą odpowiedzią na terapię
- irLI wystąpiło u 52,6% pacjentów, z czego:
– 61% stopień 1 (łagodny)
– 23% stopień 2 (umiarkowany)
– 13% stopień ≥3 (ciężki) - Mediana czasu do wystąpienia irLI wynosiła 1,7 miesiąca
- Ciężkie uszkodzenie wątroby (stopień ≥3) z hiperbilirubinemią prowadziło do najgorszych wyników
Jakie czynniki przewidują pojawienie się irLI stopnia 2?
“Nasze wyniki wskazują, że umiarkowane immunozależne uszkodzenie wątroby może odzwierciedlać optymalną aktywację układu immunologicznego, która przekłada się na skuteczniejszą odpowiedź przeciwnowotworową” – piszą autorzy badania.
Analiza wieloczynnikowa wykazała, że wystąpienie irLI stopnia 2 było niezależnym predyktorem dłuższego OS (HR 0,223; 95% CI 0,051-0,974; p=0,046) i PFS (HR 0,244; 95% CI 0,082-0,727; p=0,011). Natomiast czynnikami związanymi z gorszym rokowaniem były: funkcja wątroby ALBI stopnia II (w porównaniu do stopnia I) (HR 2,003, 95% CI 1,079-3,720; p=0,028 dla OS) oraz stadium BCLC C (w porównaniu do stadium A/B) (HR 3,876, 95% CI 1,288-11,66; p=0,016 dla OS).
Co istotne, pacjenci z irLI stopnia 2 wyróżniali się kilkoma cechami. Mieli oni najniższą częstość występowania wyjściowego podwyższenia ALT/AST (64,3% vs 89,5% w grupie stopnia 1 i 100% w grupie stopnia ≥3; p=0,035), najniższą częstość występowania zakrzepicy żyły wrotnej (28,6% vs 66,7% w stopniu 1 i 50,0% w stopniu ≥3; p=0,045) oraz najczęściej otrzymywali terapię lokoregionalną w połączeniu z atezolizumabem/bewacyzumabem (57,1% vs 41,0% w stopniu 1 i 50,0% w stopniu ≥3; p=0,046). Co więcej, pacjenci w podgrupie stopnia 2 najdłużej pozostawali na leczeniu Atezo/Bev, z medianą 6,7 miesiąca terapii dla pacjentów z irLI stopnia 2, w porównaniu do 3,2 miesiąca dla stopnia 1 i 2,2 miesiąca dla stopnia ≥3 (p=0,042).
Badacze zidentyfikowali dwa czynniki niezależnie związane z wystąpieniem irLI stopnia 2: terapia przeciwwirusowa (HR 0,726, p=0,043) oraz kombinacja terapii lokoregionalnej z atezolizumabem/bewacyzumabem (HR 1,230, p=0,045). Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia pacjentów z HCC? Jakie mechanizmy immunologiczne mogą stać za obserwowaną zależnością?
Jakie konsekwencje kliniczne niosą te badania?
Autorzy sugerują dwie możliwe hipotezy. Pierwsza zakłada, że irLI odzwierciedla silną aktywację układu immunologicznego przez terapię – pacjenci, u których odpowiedź immunologiczna jest na tyle silna, by wywołać zapalenie wątroby, mogą również wykazywać szczególnie skuteczną odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym. Druga hipoteza zakłada, że samo uszkodzenie wątroby może przyczyniać się do odpowiedzi przeciwnowotworowej, na przykład poprzez uwalnianie antygenów nowotworowych lub “sygnałów niebezpieczeństwa” z uszkodzonych hepatocytów, które dodatkowo stymulują odpowiedź immunologiczną.
Warto podkreślić, że chociaż umiarkowane irLI wiązało się z lepszymi wynikami, to ciężkie uszkodzenie wątroby, szczególnie z towarzyszącą hiperbilirubinemią, prowadziło do najgorszych wyników. Mediana OS dla pacjentów z irLI i podwyższeniem bilirubiny stopnia 0, 1, 2 i ≥3 wynosiła odpowiednio 27,5 miesiąca, nie osiągnięto, 5,4 miesiąca i 5,6 miesiąca (p=0,003). Podobnie, mediana PFS wynosiła 7,3, 4,8, 2,5 i 2,7 miesiąca dla stopni bilirubiny 0, 1, 2 i ≥3 (p<0,001).
Czy ciężkie uszkodzenie wątroby wymaga innego podejścia?
Terapia kortykosteroidami z powodu irLI była stosowana u 14 z 61 pacjentów (23,0%) z irLI, z medianą czasu trwania 55 dni (zakres 11-157), z redukcją dawki kierowaną normalizacją ALT/AST. Kortykosteroidy podawano 20,5% pacjentów ze stopniem 1 i 14,3% ze stopniem 2 z powodu toksyczności wątrobowej. Niższy odsetek stosowania steroidów w stopniu 2 może odzwierciedlać ocenę kliniczną: w niektórych przypadkach stopnia 1 z rosnącym AST/ALT (bliskim progu stopnia 2) lub innymi czynnikami ryzyka, steroidy podawano zapobiegawczo, podczas gdy w niektórych przypadkach stopnia 2 klinicyści obserwowali spontaniczny spadek. Wśród pacjentów z ciężkim irLI (stopień ≥3), 4 z 8 pacjentów (50%) otrzymało leczenie steroidami (pozostali nie, często z powodu klinicznych przeciwwskazań lub oceny lekarza). Co ważne, dwóch pacjentów ze stopniem ≥3 irLI zmarło podczas epizodu uszkodzenia wątroby; żaden z nich nie otrzymał terminowej interwencji steroidowej z powodu obaw dotyczących potencjalnej reaktywacji zapalenia wątroby typu B lub poważnej infekcji.
Paradoksalnie, pacjenci wymagający terapii steroidowej mieli krótszą medianę OS (11,2 miesiąca) niż ci, którzy nie otrzymali steroidów (27,5 miesiąca), choć różnica nie była statystycznie istotna (p=0,574). Mediana PFS była również podobna między pacjentami leczonymi steroidami i nieleczonymi steroidami (4,8 vs 5,0 miesiąca, p=0,324). Obserwacje te sugerują, że potrzeba stosowania steroidów (często odzwierciedlająca cięższą toksyczność) może wiązać się z gorszymi wynikami, chociaż dane nie były statystycznie istotne.
Oprócz toksyczności wątrobowej, zaobserwowano szeroki zakres innych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAEs). Osiemdziesięciu pacjentów (69,0%) doświadczyło co najmniej jednego irAE poza wątrobą, a 18 (15,5%) miało ciężkie irAEs (stopień ≥3) dotyczące innych układów narządowych. Pierwszy irAE występował zazwyczaj wcześnie (mediana wystąpienia 1,3 miesiąca po rozpoczęciu terapii). Pacjenci z cięższym irLI mieli tendencję do wyższych wskaźników ciężkich irAEs w innych narządach. Na przykład, irAEs stopnia ≥3 poza wątrobą wystąpiły u 21,4% pacjentów z irLI stopnia 2 i 37,5% pacjentów z irLI stopnia ≥3, w porównaniu do ~7% u pacjentów bez irLI lub z irLI stopnia 1.
Czynniki wpływające na wystąpienie korzystnego irLI stopnia 2:
- Terapia przeciwwirusowa (czynnik ochronny)
- Kombinacja terapii lokoregionalnej z atezolizumabem/bewacyzumabem
- Najniższa częstość wyjściowego podwyższenia ALT/AST (64,3%)
- Najniższa częstość zakrzepicy żyły wrotnej (28,6%)
- Najdłuższy czas pozostawania na leczeniu (mediana 6,7 miesiąca)
Czy integracyjna strategia leczenia przekłada się na lepsze wyniki?
Aby zminimalizować wpływ czynników zakłócających, przeprowadzono dopasowanie wyników skłonności (PSM) przy użyciu następujących zmiennych: wynik ALBI, obciążenie nowotworem i zastosowanie LRT. Po dopasowaniu 1:1:1:1 dla czterech grup (irLI stopień 0, 1, 2 i ≥3), analizowano tylko po ośmiu pacjentów z każdej grupy ze względu na małą wielkość próby. Nie zaobserwowano istotnych różnic w charakterystyce wyjściowej między czterema grupami. Pacjenci z irLI stopnia 2 mieli tendencję do lepszej początkowej i lepszej ORR, chociaż nie osiągnęła ona istotności statystycznej, oraz lepszy DCR niż inni pacjenci. Jednoczynnikowa analiza Coxa wykazała, że irLI stopnia 2 był jedynym predyktorem OS (HR 0,221, 95% CI 0,028-0,933; p=0,041) i PFS (HR 0,208, 95% CI 0,047-0,915; p=0,038).
Jak te wyniki mogą wpłynąć na praktykę kliniczną? Przede wszystkim sugerują, że umiarkowane podwyższenie enzymów wątrobowych podczas immunoterapii HCC może być pozytywnym prognostykiem i nie powinno prowadzić do przedwczesnego przerwania leczenia. Ponadto, wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów z HBV może pomóc w zapobieganiu ciężkiemu uszkodzeniu wątroby, a jednocześnie zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego umiarkowanego irLI. Wyniki te podkreślają również znaczenie integracyjnych strategii zarządzania, takich jak profilaktyka przeciwwirusowa i kombinowana terapia lokoregionalna, które mogą pomóc w osiągnięciu “optymalnej” odpowiedzi immunologicznej, chroniąc wątrobę przed ekstremalnym uszkodzeniem, jednocześnie wzmacniając odporność przeciwnowotworową.
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, małą liczebność próby i brak mechanistycznych badań immunologicznych lub biopsji wątroby. Zamiast tego, autorzy opierali się na kryteriach klinicznych do diagnozowania irLI. Dlatego wniosek, że umiarkowane podwyższenie ALT/AST odzwierciedla bardziej energiczną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, jest pośredni, a niektóre przypadki uszkodzenia wątroby mogły być błędnie sklasyfikowane. Niemniej jednak, dostarcza ono cennych informacji na temat spektrum immunoterapeutycznego uszkodzenia wątroby w HCC i jego znaczenia prognostycznego.
Podsumowując, wystąpienie umiarkowanego immunozależnego uszkodzenia wątroby (irLI stopnia 2) u pacjentów z nieoperacyjnym HCC leczonych atezolizumabem i bewacyzumabem jest niezależnie związane z poprawą przeżycia i odpowiedzi na leczenie, sugerując, że umiarkowane irLI jest pozytywnym wskaźnikiem prognostycznym. Strategie leczenia integracyjnego, takie jak profilaktyka przeciwwirusowa i kombinowana terapia lokoregionalna, mogą pomóc w osiągnięciu tej “optymalnej” odpowiedzi immunologicznej. Jednak ciężkie irLI, szczególnie gdy towarzyszy mu hiperbilirubinemia, prowadzi do złych wyników i należy mu zapobiegać. Większość przypadków irLI można leczyć zachowawczo, a kortykosteroidy należy zarezerwować dla zapalenia wątroby wysokiego stopnia, ponieważ ich korzyści w mniej ciężkich przypadkach są niejasne. Przyszłe badania powinny mieć na celu potwierdzenie tych wyników w większych kohortach i wyjaśnienie immunologicznych mechanizmów łączących irLI z przeciwnowotworową skutecznością. Lepsze zrozumienie tej relacji mogłoby pomóc klinicystom w przewidywaniu wyników pacjentów i dostosowaniu immunoterapii dla HCC poprzez znalezienie odpowiedniej równowagi między korzyściami terapeutycznymi a toksycznością.
Podsumowanie
Badanie przeprowadzone na 116 pacjentach z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) wykazało, że umiarkowane immunozależne uszkodzenie wątroby (irLI stopnia 2) podczas leczenia kombinacją atezolizumabu z bewacyzumabem wiąże się z lepszymi wynikami terapeutycznymi. Pacjenci z irLI stopnia 2 osiągnęli najdłuższy czas przeżycia całkowitego i najlepszą odpowiedź na leczenie. Wystąpienie irLI zaobserwowano u 52,6% pacjentów, przy czym 23% przypadków stanowiło umiarkowane uszkodzenie wątroby. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że irLI stopnia 2 jest niezależnym predyktorem dłuższego przeżycia. Czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu korzystnego umiarkowanego irLI okazały się terapia przeciwwirusowa oraz kombinacja terapii lokoregionalnej z immunoterapią. Należy jednak podkreślić, że ciężkie uszkodzenie wątroby, szczególnie z hiperbilirubinemią, wiązało się z najgorszymi wynikami leczenia. Wyniki sugerują, że umiarkowane podwyższenie enzymów wątrobowych podczas immunoterapii HCC może być pozytywnym prognostykiem i nie powinno prowadzić do przedwczesnego przerwania leczenia.
