Atezo-beva vs atezo-cabo w HCC: analiza koszt-efektywności

Czy kombinacja atezolizumabu z bewacyzumabem przewyższa schemat z kabozantynibem?

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) pozostaje trzecią najczęstszą przyczyną zgonów nowotworowych na świecie, stanowiąc poważne wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej. Tylko 30–40% pacjentów otrzymuje diagnozę we wczesnym stadium, kiedy możliwa jest resekcja chirurgiczna lub transplantacja wątroby. Większość chorych trafia do onkologa z zaawansowaną chorobą, co drastycznie pogarsza rokowanie. Przez dekadę standardem leczenia zaawansowanego HCC był sorafenib – inhibitor wielokinazowy wydłużający medianę przeżycia całkowitego do 10,7 miesiąca, ale obciążony znaczącym ryzykiem działań niepożądanych i ograniczoną skutecznością.

Wprowadzenie immunoterapii otworzyło nowe możliwości terapeutyczne. Atezolizumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne blokujące PD-1 – w połączeniu z bewacyzumabem (anty-VEGF) lub kabozantynibem (inhibitor kinaz tyrozynowych z właściwościami immunomodulującymi) wykazało obiecujące wyniki w badaniach klinicznych. Terapie anty-VEGF i inhibitory kinaz tyrozynowych mogą wzmacniać działanie inhibitorów PD-1 poprzez redukcję immunosupresji i promocję infiltracji limfocytów T do guza. Badania IMbrave150 i COSMIC-312 potwierdziły przewagę kombinacji atezo-beva nad sorafenibem w zakresie PFS i OS, podczas gdy atezo-cabo wykazało jedynie poprawę PFS.

Dotychczas nie przeprowadzono bezpośredniego porównania koszt-efektywności między atezo-beva a atezo-cabo w leczeniu zaawansowanego HCC. Obie terapie przynoszą korzyści w zakresie przeżycia, ale brakuje analizy ekonomicznej uwzględniającej zarówno efekty kliniczne, jak i obciążenie finansowe systemów zdrowotnych. W obliczu rosnących kosztów opieki onkologicznej racjonalna wycena leków oparta na ich wartości klinicznej staje się kluczowa dla maksymalizacji korzyści zdrowotnych przy ograniczonych zasobach.

Jak przeprowadzono porównanie i modelowanie ekonomiczne?

Autorzy wykonali network meta-analysis randomizowanych badań kontrolowanych, przeszukując bazy Web of Science, PubMed i Embase do sierpnia 2023 roku. Włączono dwa badania fazy III: IMbrave150 (329 pacjentów otrzymujących atezo-beva) oraz COSMIC-312 (250 pacjentów leczonych atezo-cabo). Łącznie analizowano dane 761 chorych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym HCC. Jakość badań oceniono narzędziem Cochrane Risk of Bias, a do obliczeń hazard ratio (HR) dla OS i PFS wykorzystano pakiet gemtc w oprogramowaniu R 4.1.2 z modelem efektów stałych.

Do analizy koszt-efektywności zbudowano model Markova z trzema stanami zdrowia: przeżycie wolne od progresji (PFS), progresja choroby (PD) oraz zgon. Wszyscy pacjenci wchodzili do modelu w stanie PFS, a zmiany stanów następowały co 3 tygodnie (długość cyklu). Prawdopodobieństwa przejść między stanami obliczono na podstawie krzywych PFS i OS z badań źródłowych, stosując metodę Andrew i współpracowników. Analiza obejmowała horyzont dożywotni – do momentu zgonu wszystkich pacjentów w modelu.

Dane o przeżyciu ekstrahowano z publikowanych krzywych Kaplana-Meiera przy użyciu GetData Graph Digitizer 2.26, następnie dopasowywano funkcje parametryczne (Weibull, log-normal, log-logistic, exponential). Wyboru najlepszego modelu dokonano na podstawie kryterium informacyjnego Akaike (AIC) – dla OS zastosowano model Weibulla, dla PFS – log-normalny. Wartości użyteczności zdrowia (health utility) dla stanów PFS i PD oraz dezużyteczności związane z działaniami niepożądanymi zaczerpnięto z wcześniejszych publikacji, gdyż oryginalne badania nie zawierały tych danych.

Koszty bezpośrednie obejmowały: zakup leków (ceny 2023 według Centers for Medicare & Medicaid Services), testy diagnostyczne, leczenie kolejnych linii oraz opiekę paliatywną po progresji, a także zarządzanie działaniami niepożądanymi ≥3 stopnia (wzrost transaminaz, nadciśnienie). Koszty i efekty zdrowotne dyskontowano w tempie 3% rocznie. Miarami wyników były: lata życia (LY), lata życia skorygowane o jakość (QALY), koszty całkowite oraz inkrementalny współczynnik koszt-efektywności (ICER). Próg opłacalności (WTP) ustalono na 150 000 USD/QALY zgodnie z amerykańskimi standardami.

Jakie korzyści kliniczne przynosi atezo-beva w porównaniu z atezo-cabo?

Network treatment comparison wykazało, że w całej populacji pacjentów HR dla PFS wyniósł 0,95 (95% CI: 0,61–1,46), co oznacza brak istotnej statystycznie różnicy między atezo-beva a atezo-cabo w zakresie czasu do progresji choroby. Natomiast HR dla OS osiągnął wartość 0,64 (95% CI: 0,42–0,97), wskazując na znaczącą przewagę kombinacji atezolizumabu z bewacyzumabem w wydłużeniu przeżycia całkowitego – redukcja ryzyka zgonu o 36%.

Wyniki te są spójne z danymi z badań IMbrave150 i COSMIC-312. W IMbrave150 atezo-beva vs sorafenib wykazało HR dla OS 0,58 (95% CI: 0,42–0,79) oraz HR dla PFS 0,59 (95% CI: 0,47–0,76). W COSMIC-312 atezo-cabo vs sorafenib osiągnęło HR dla OS 0,90 (95% CI: 0,69–1,18) – bez istotności statystycznej – oraz HR dla PFS 0,63 (95% CI: 0,44–0,91). Pośrednie porównanie potwierdza zatem, że atezo-beva oferuje lepszą kontrolę długoterminowego przeżycia niż atezo-cabo, podczas gdy oba schematy wykazują porównywalną skuteczność w opóźnianiu progresji.

“Nasze wyniki sugerują, że atezolizumab w połączeniu z bewacyzumabem zapewnia istotną poprawę OS w porównaniu z kombinacją z kabozantynibem, co może mieć kluczowe znaczenie dla wyboru terapii u pacjentów z zaawansowanym HCC” – piszą autorzy analizy.

Czy wyższa skuteczność kliniczna przekłada się na opłacalność ekonomiczną?

W analizie podstawowej grupa atezo-beva w porównaniu z atezo-cabo zyskała 0,528 roku życia oraz 0,365 QALY na pacjenta. Jednak korzyści te wiązały się z inkrementalnym wzrostem kosztów o 506 639 USD na pacjenta. Koszt całkowity dla atezo-beva wyniósł 1 427 598 USD vs 920 959 USD dla atezo-cabo. Obliczony ICER osiągnął wartość 1 388 052 USD/QALY – znacznie powyżej przyjętego progu opłacalności 150 000 USD/QALY.

Analiza wrażliwości jednokierunkowej ujawniła, że najsilniejszym czynnikiem wpływającym na ICER był HR dla OS, następnie HR dla PFS oraz wartość użyteczności zdrowia w stanie progresji choroby (PD). Mimo że różnica w PFS między schematami nie była istotna statystycznie, czas trwania stanu PD istotnie oddziaływał na koszty leczenia i korzyści zdrowotne. Wyniki analizy pozostały stabilne przy zmianach parametrów w zakładanych zakresach, co potwierdza solidność modelu.

Probabilistyczna analiza wrażliwości oparta na 10 000 symulacji Monte Carlo pokazała, że przy progu WTP 150 000 USD/QALY prawdopodobieństwo opłacalności dla atezo-beva wyniosło jedynie 7,09%, podczas gdy dla atezo-cabo – 92,91%. Punkt równowagi, w którym obie terapie osiągają równe prawdopodobieństwo koszt-efektywności, ustalono na poziomie 1 255 850 USD/QALY. Powyżej tego progu atezo-beva staje się opłacalną opcją terapeutyczną.

Co to oznacza dla codziennej praktyki onkologicznej?

Wyniki tej analizy stawiają lekarzy przed dylematem: wybór między schematem oferującym lepsze przeżycie całkowite (atezo-beva) a opcją bardziej przystępną ekonomicznie (atezo-cabo), która nie ustępuje w zakresie kontroli progresji choroby. W warunkach ograniczonych zasobów systemu opieki zdrowotnej decyzja musi uwzględniać nie tylko dane kliniczne, ale też realia finansowe pacjenta i płatnika.

Dla pacjentów z zaawansowanym HCC, u których priorytetem jest maksymalizacja czasu przeżycia, atezo-beva może stanowić preferowaną opcję – pod warunkiem dostępności finansowej lub objęcia refundacją. Wdrożenie tej terapii wymaga współpracy sektora publicznego i prywatnego w celu optymalizacji wyceny innowacyjnych leków. Możliwe strategie obejmują: programy wsparcia pacjentów, negocjacje rabatów cenowych, rozszerzenie pokrycia ubezpieczeniowego oraz mechanizmy dzielenia ryzyka finansowego.

Z perspektywy systemowej kluczowe jest ustalenie uczciwej ceny leków opartej na ich wartości klinicznej. Jak podkreślają autorzy: “Nowe leki i terapie często wiążą się z wysokimi kosztami, dlatego niezbędne jest ustalanie przystępnych cen innowacyjnych terapii poprzez współpracę rządu i przedsiębiorstw – rząd może zapewnić finansowanie i polityki wspierające badania oraz rozwój, a także rozszerzyć zakres ubezpieczenia medycznego”. Firmy farmaceutyczne mogą wspierać pacjentów poprzez programy donacji i systemy dostępu do leczenia.

Warto zauważyć, że to pierwsza analiza koszt-efektywności porównująca bezpośrednio atezo-beva z atezo-cabo w zaawansowanym HCC. Dotychczasowe badania oceniały głównie atezo-beva vs sorafenib. Network meta-analysis stanowi skuteczne narzędzie do porównywania terapii, które nie były bezpośrednio konfrontowane w badaniach klinicznych – co jest częstym problemem przy lekach różnych producentów. Metoda ta została już z powodzeniem zastosowana w analizach ekonomicznych innych terapii HCC.

Jakie ograniczenia niesie ze sobą ta analiza?

Głównym ograniczeniem jest ekstrapolacja danych przeżycia poza okres obserwacji w badaniach IMbrave150 i COSMIC-312. Autorzy musieli przyjąć założenia dotyczące długoterminowych wyników zdrowotnych na podstawie opublikowanych krzywych Kaplana-Meiera dla OS i PFS, co wprowadza element niepewności do modelu. Rozszerzone dane z większymi grupami pacjentów oraz rzeczywiste dane populacyjne mogłyby zredukować tę niepewność i przybliżyć wyniki modelu do praktyki klinicznej.

Po drugie, parametry modelu opierają się wyłącznie na wynikach dwóch badań RCT fazy III, co może wprowadzać błąd systematyczny związany z charakterystyką uczestników. Pacjenci włączeni do badań klinicznych zazwyczaj są w lepszym stanie ogólnym niż szeroka populacja chorych z zaawansowanym HCC – mają lepszą wydolność według skali ECOG, rzadziej współistniejące choroby, wyższą adherencję do leczenia. W rzeczywistej praktyce klinicznej koszty i efektywność terapii mogą się różnić od wyników badań.

Analiza wrażliwości sugeruje jednak, że te ograniczenia nie mają istotnego wpływu na główne wnioski – wyniki pozostają stabilne przy zmianie parametrów w szerokich zakresach. Niemniej wybór optymalnego schematu leczenia w codziennej praktyce powinien uwzględniać kompleksową ocenę: stan kliniczny pacjenta, zgodność z wytycznymi, wyniki badań, preferencje chorego oraz jego sytuację ekonomiczną. Doskonały plan terapeutyczny to plan zindywidualizowany.

Czy korzyść kliniczna uzasadnia wyższe koszty terapii?

Atezolizumab w połączeniu z bewacyzumabem (atezo-beva) zapewnia istotnie lepsze przeżycie całkowite w porównaniu z kombinacją atezolizumab-kabozantynib (atezo-cabo) u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym – HR dla OS wynosi 0,64, co oznacza redukcję ryzyka zgonu o 36%. Terapia ta wydłuża życie średnio o pół roku i przynosi przyrost 0,365 QALY na pacjenta.

Jednak korzyści kliniczne wiążą się z wysokim obciążeniem ekonomicznym – dodatkowy koszt przekracza 500 000 USD na pacjenta, a ICER osiąga prawie 1,4 miliona dolarów za każdy uzyskany rok życia skorygowany o jakość. Przy standardowym amerykańskim progu opłacalności 150 000 USD/QALY terapia atezo-beva nie spełnia kryteriów koszt-efektywności, mimo udowodnionej przewagi klinicznej.

Decyzja o wyborze schematu leczenia powinna uwzględniać zarówno oczekiwania pacjenta dotyczące wydłużenia życia, jak i realia ekonomiczne systemu opieki zdrowotnej. Wdrożenie innowacyjnych terapii wymaga współpracy między rządem, płatnikami i producentami leków w celu ustalenia uczciwych cen opartych na wartości klinicznej. Mechanizmy wsparcia pacjentów, negocjacje rabatów i rozszerzone pokrycie ubezpieczeniowe mogą zwiększyć dostępność skutecznych terapii.

W praktyce klinicznej wybór między atezo-beva a atezo-cabo powinien być zindywidualizowany – uwzględniać stan pacjenta, cele terapeutyczne, preferencje chorego oraz możliwości finansowe. Oba schematy oferują porównywalne opóźnienie progresji, ale tylko atezo-beva znacząco wydłuża całkowite przeżycie, co może być decydujące dla pacjentów z lepszym rokowaniem i dłuższym oczekiwanym czasem życia.