Atezolizumab w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca – przełom w immunoterapii

Czym jest NSCLC i jakie ma znaczenie kliniczne?

Rak płuca, szczególnie niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), odpowiada za prawie jedną trzecią wszystkich przypadków nowotworów i charakteryzuje się najwyższą zachorowalnością na świecie. NSCLC jest wiodącą przyczyną zgonów związanych z nowotworami. Przypadki raka płuca obejmują NSCLC, gruczolakoraka, raka płaskonabłonkowego, drobnokomórkowego raka płuca i raka wielkokomórkowego. Prawie 80-85% wszystkich przypadków raka płuca stanowi NSCLC, a 20% przypadków jest diagnozowanych w stadium miejscowo zaawansowanego NSCLC. Pomimo znaczącego rozwoju w ostatnich latach, rokowanie w niedrobnokomórkowym raku płuca pozostaje niekorzystne, z podwyższonym wskaźnikiem lokalnych nawrotów i przerzutów.

Ponieważ większość pacjentów jest diagnozowana w późniejszym stadium raka płuca, określenie rokowania przeżycia jest trudne. U ponad połowy pacjentów nawroty radykalnie resekcjonowanego NSCLC, często w odległych miejscach, występują 2 lata po operacji. Dane epidemiologiczne wskazują, że nieleczony NSCLC ma medianę przeżycia < 8 miesięcy. Z powodu braku wczesnej diagnozy i odpowiedniej terapii, 5-letnie całkowite przeżycie w NSCLC wynosi < 20%. Mikrośrodowisko guza (TME) odgrywa kluczową rolę w inicjacji nowotworów poprzez nieprawidłowe funkcjonowanie tkanek. W pierwszych etapach wzrostu guza, tworzy się dynamiczne i wzajemne połączenie między składnikami TME a komórkami nowotworowymi, wspierając inwazję, przeżycie i przerzuty komórek nowotworowych.

Komponenty TME różnią się w zależności od typu nowotworu, ale główne części składowe to komórki odpornościowe, komórki zrębu, w tym fibroblasty, oraz macierz zewnątrzkomórkowa (ECM). Wynik kliniczny i odpowiedź terapeutyczna znacząco zależą od TME; strategie ukierunkowane na jego modulację wyłoniły się ostatnio jako obiecujące podejście w leczeniu nowotworów. Ekspresja liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1) jest często obserwowana w TME ludzkich nowotworów. PD-L1 (CD274; kodowany przez gen CD274) był pierwszym odkrytym ligandem PD-1. Jego pozycja na ludzkim chromosomie to 9p24.2 i należy do rodziny B7. PD-L1 jest szeroko wyrażany w limfocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych (DC) i aktywowanych limfocytach T, które współpracują w immunosupresyjnym mikrośrodowisku i prowadzą do wzrostu guza. Ponadto PD-L1 jest również wyrażany w komórkach niekrewiotwórczych, w tym w śródbłonku naczyniowym, mezenchymalnych komórkach macierzystych, fibroblastach siateczkowych, astrocytach i keratynocytach.

Mechanizmy ucieczki immunologicznej nowotworu, takie jak immunosupresja, są kluczowym podejściem do przetrwania guza. Szlak sygnałowy PD-L1/PD-1 jest istotną częścią immunosupresji nowotworowej, hamując aktywację limfocytów T, rozwijając tolerancję immunologiczną komórek nowotworowych i osiągając ucieczkę immunologiczną guza. Wysokie poziomy PD-L1 są wyrażane w różnych nowotworach, a szlak sygnałowy PD-L1/PD-1 jest wykorzystywany do unikania odpowiedzi limfocytów T. Blokada PD-1/PD-L1 jest aktywnie badana w niedrobnokomórkowym raku płuca. “Około 16% do 50% wskaźników odpowiedzi wykazano w badaniach fazy I-III badających skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych PD-1/PD-L1 w NSCLC” – piszą autorzy badania.

Jakie są nowoczesne podejścia terapeutyczne w NSCLC?

Chociaż u pacjentów z NSCLC osiąga się znaczne wydłużenie całkowitego przeżycia, tylko niewielka grupa może odnieść korzyści z monoterapii. Dlatego stosuje się różne podejścia w terapii skojarzonej, aby zwiększyć skuteczność kliniczną. Strategie immunoterapeutyczne zatwierdzone do leczenia pacjentów z NSCLC obejmują obecnie monoterapię oraz kombinację chemioterapii i immunoterapii. Dodatkowo, najnowsze podejścia immunoterapeutyczne, w tym inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, znacząco zmieniły krajobraz leczenia NSCLC. Atezolizumab jest skuteczny w wielu ustawieniach leczenia, w tym jako terapia pierwszej linii w przerzutowym niepłaskonabłonkowym NSCLC oraz w kolejnych liniach terapii po progresji na chemioterapii. Ta elastyczność pozwala na jego wykorzystanie w szerokim zakresie scenariuszy pacjentów, zwiększając jego wartość terapeutyczną.

Rak płuca, jako drugi najbardziej rozpowszechniony nowotwór, jest główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami w USA. Niedrobnokomórkowy rak płuca jest heterogenicznym typem guza i stanowi prawie 85% nowych diagnoz raka płuca. NSCLC obejmuje różne raki płuc, takie jak rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak i rak wielkokomórkowy. Gruczolakorak obejmuje połowę wszystkich przypadków raka płuca i jest standardowym typem tej kategorii. Inny typ NSCLC, rak płaskonabłonkowy, zazwyczaj pojawia się na początku drzewa tchawiczo-oskrzelowego, ale coraz więcej przypadków jest teraz diagnozowanych na obwodzie płuca.

Istnieją dwie główne klasyfikacje histologiczne raków płuca: drobnokomórkowe raki płuca (SCLC) i niedrobnokomórkowe raki płuca (NSCLC). Każdy podtyp raka ma różne sposoby reagowania na leczenie; dlatego są badane jako oddzielne choroby. 15-20% raków płuca obejmuje SCLC, które szybko proliferują i są przedstawiane jako fazy umiarkowane lub rozległe. W odniesieniu do diagnozy, prognozy i możliwości ukierunkowanego leczenia terapeutycznego, charakterystyka molekularna raka płuca dostarcza ważnych informacji. W zaawansowanym stadium gruczolakoraka płuc, wielu uważa obecnie badania przesiewowe w kierunku mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i rearanżacji kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) za standard opieki ze względu na dodatkowe dowody, że terapia celowana jest skuteczniejsza niż konwencjonalna chemioterapia, gdy jest stosowana u odpowiednich pacjentów.

Około 5% przypadków NSCLC ma rearanżację genu ALK, co najczęściej prowadzi do powstania genu fuzyjnego EML4-ALK. Biorąc pod uwagę dostępność kryzotynibu, niedawno zatwierdzonego leku celowanego, który wykazuje działanie przeciwko kinazom produktów genów ALK, ROS1 i MET, kluczowe jest zidentyfikowanie osób z tą rearanżacją. Wczesne badania oceniające skuteczność kryzotynibu u pacjentów z rearanżacją ALK wykazały 61% ogólny wskaźnik odpowiedzi. Szybko rozwinęły się badania fazy II i III, a w 2011 roku FDA przyspieszyła zatwierdzenie kryzotynibu w oparciu o pierwsze dowody z tych badań.

Strategia leczenia jest wybierana z uwzględnieniem identyfikacji morfologicznej, stadium klinicznego i stanu pacjenta. W przypadku wczesnego NSCLC operacja jest opcją leczenia, chociaż tylko około 20% przypadków kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. Terapie biologiczne i chemioterapia są stosowane w miejscowo zaawansowanych i przerzutowych stadiach, a ostatnio dostępna jest również immunoterapia. W terapii celowanej zidentyfikowano wiele specyficznych celów dla środków terapeutycznych dzięki postępom w badaniach nad patogenezą molekularną. Rozległa wiedza na temat biologii guzów oraz poprawa w diagnostyce i leczeniu raka doprowadziły do 5% poprawy w pięcioletnim wskaźniku przeżycia w ciągu ostatnich dwóch dekad.

Pięcioletnie przeżycie pozostaje niskie, chociaż wczesne wykrycie i nowe podejścia do profilaktyki kompensują krótkie wskaźniki przeżycia. Pacjenci z zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca, który był już leczony, mają słabe wyniki kliniczne. Przy najlepszej opiece wspomagającej i chemioterapii wskaźnik przeżycia wynosi około mniej niż jeden rok. Jednak prawie 85% diagnoz raka płuca jest w zaawansowanych stadiach (III lub IV), co wiąże się z minimalnymi wyborami terapeutycznymi. NSCLC może powodować pewne objawy, w tym uporczywy kaszel, duszność i ból. Ostre objawy są skorelowane z nadmiernym niepokojem, upośledzeniem funkcjonowania i pogorszeniem jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQL).

Według wytycznych NCCN dotyczących niedrobnokomórkowego raka płuca, wersja 7.2021, stadium guza pacjenta i obecność guza resztkowego determinują, czy pacjent otrzyma terapię adjuwantową. Rozmiar guza określa stadium nowotworu i czy rozprzestrzenił się on na inne narządy. Pacjenci z nowotworem będą monitorowani lub otrzymają leki na każdym etapie, jeśli nie zostanie znaleziony guz resztkowy. Chemioterapia, immunoterapia (atezolizumab) i terapia celowana (osimertynib) są zalecane dla wszystkich pacjentów z nowotworem, z wyjątkiem stadium IA, którzy nie mają resztkowego nowotworu. Ponowna resekcja z chemioterapią lub RT z chemioterapią jest zalecana dla pacjentów w stadiach IB lub IIB, jeśli znaleziono pozostały guz. Chemioradioterapia jest dodatkową opcją terapeutyczną dla osób powyżej stadium IIB, które miały pozytywne marginesy.

Jak PD-L1 kształtuje odpowiedź immunologiczną i rokowanie?

PD-L1, znany również jako B7-H1, jest ligandem receptora programowanej śmierci 1 (PD-1) kodowanym przez gen CD274, zlokalizowanym na chromosomie 9p24.1. Wykazano, że PD-L1 pośredniczy w ucieczce immunologicznej guza poprzez interakcje w obrębie TME. Wiązanie PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych z PD-1 powoduje blokadę odpowiedzi limfocytów T, promując rozwój i funkcję regulatorowych limfocytów T, indukcję samotolerancji i tolerancji immunologicznej w celu zahamowania nadmiernych reakcji immunologicznych. “Ten mechanizm stanowi kluczowy sposób, w jaki nowotwory mogą ukryć się przed układem odpornościowym, co czyni go atrakcyjnym celem dla terapii przeciwnowotworowych” – wskazują badacze.

Dla PD-L1 zdefiniowano sekwencję sygnałową składającą się z domeny podobnej do IgC, domeny transbłonowej, domeny podobnej do IgV oraz krótkiego regionu wewnątrzkomórkowego o roli transdukcji sygnału, który posiada wysoce konserwatywne motywy niezbędne do regulacji cytotoksyczności zapośredniczonej przez interferon. Nieprawidłowe funkcjonowanie sygnalizacji PD-L1/PD-1 jest zauważane w przewlekłym zakażeniu Helicobacter pylori, chorobach zapalnych jelit (IBD), celiakii i nowotworach. Ekspresja PD-L1 jest obserwowana w wielu nowotworach, takich jak glejak wielopostaciowy, czerniak, rak płuca, rak żołądka, rak nerki, rak jelita grubego, rak piersi, rak trzustki i rak jajnika. PD-L1 jest również wyrażany w nowotworach hematologicznych, w tym w chłoniakach, szpiczaku mnogim i różnych typach białaczki.

Atezolizumab, durwalumab i awelumab, terapeutyczne przeciwciała monoklonalne przeciwko PD-L1, uzyskały zatwierdzenie FDA. Ekspresja PD-L1 jest wykrywana w limfocytach T, limfocytach B, makrofagach i komórkach dendrytycznych. Poprzez dwa główne mechanizmy komórki nowotworowe wyrażają PD-L1, co hamuje eliminację immunologiczną: wrodzoną i adaptacyjną odporność. W odporności wrodzonej PD-L1 jest konstytutywnie wyrażany na komórkach nowotworowych z powodu amplifikacji genu PD-L1 lub nieprawidłowego pojawienia się onkogennych szlaków sygnałowych. Zgłoszono, że aktywacja osi mikroRNA-200/ZEB1 w NSCLC prowadzi do zwiększenia regulacji PD-L1 w komórkach nowotworowych.

W adaptacyjnej odporności immunologicznej cytokiny, takie jak interferon γ, są odpowiedzialne za rozwój ekspresji PD-L1. Wysokie poziomy PD-L1 są związane z efektorowymi limfocytami T produkującymi IFNγ w mikrośrodowisku guza. Wskazano, że dwa szlaki sygnałowe, kinaza Janusa (JAK)/STAT i kinaza aktywowana mitogenem (MAPK), odgrywają kluczową rolę w ekspresji PD-L1 indukowanej przez IFNγ. Wiązanie transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) z promotorem genu CD274 było skorelowane z ekspresją genu PD-L1. Odkrycie szlaku PD-1/PD-L1 sięga dwóch dekad temu, ale potencjał terapeutyczny nie został natychmiast rozpoznany. Wykrywając immunosupresyjną rolę szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1, badacze odkryli, że hamowanie tego szlaku może wspomóc eliminację guza i utrudnić jego przerzuty.

Badania ekspresji białka PD-L1 w guzach wykazały obiecujące wyniki dla zastosowania tego białka jako predykcyjnego biomarkera blokady PD-L1. Ekspresja PD-L1 w mikrośrodowisku guza jest złożona. Nieprawidłowe zmiany genetyczne są powiązane z jego zwiększoną regulacją na poziomie transkrypcyjnym i potranskrypcyjnym lub na poziomie białka. Wysoki poziom guzów PD-L1 jest związany z pacjentami, którzy prawdopodobnie pozytywnie reagują na leczenie anty-PD-L1 klinicznie. Ocena ekspresji PD-L1 jest obecnie wykorzystywana jako rutynowa praktyka, ale towarzyszą jej wyzwania. Wiedza na temat charakterystyki PD-L1 odgrywa istotną rolę w dokładnej interpretacji wyników IHC przez patologów i oświeca lekarzy o najbardziej korzystnych wyborach leczenia.

Niemniej jednak, predykcyjna rola stosowania PD-L1 jest kontrowersyjna. Ze względu na heterogeniczność guza i zmienność indywidualną, immunohistochemia anty-PD-L1 może nie pokazywać rzeczywistego stanu guza. Ponadto, stosowanie różnych testów i przeciwciał do wykrywania PD-L1 powoduje zmienność analityczną. Użycie immunohistochemii PD-L1 jako biomarkera prognostycznego wiąże się z kilkoma nierozwiązanymi problemami: przygotowanie tkanki, różne progi IHC, zmienność przetwarzania, biopsje pierwotne vs przerzutowe oraz barwienie guza vs barwienie komórek odpornościowych. “Te wyzwania stanowią istotną barierę w standaryzacji PD-L1 jako biomarkera w praktyce klinicznej, podkreślając potrzebę ciągłych badań w tym obszarze” – zauważają eksperci.

Czy atezolizumab poprawia wyniki leczenia NSCLC?

Atezolizumab (anty-PD-L1) został zatwierdzony do leczenia wcześniej leczonego zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca zgodnie z badaniem OAK, randomizowanym, otwartym badaniem fazy III (NCT02008227), które wykazało znacznie dłuższe przeżycie po podaniu atezolizumabu w porównaniu z docetakselem, niezależnie od ekspresji PD-L1 lub jej braku. Po prawie 2 latach obserwacji uzyskano charakterystykę długoterminowych osób przeżywających (LTS). Wyniki sugerują stabilną korzyść z przeżycia atezolizumabu niezależnie od histologii, ekspresji PD-L1 lub późniejszej immunoterapii. Atezolizumab przedłużył, zapewniając długotrwałe korzyści przeżycia z tolerowanym bezpieczeństwem. LTS obejmowały pacjentów z wysoką i niską ekspresją PD-L1 oraz pacjentów PD-L1-negatywnych.

W badaniu OAK 1225 pacjentów otrzymało 1200 mg atezolizumabu lub 75 mg/m2 docetakselu co 3 tygodnie. Dłuższy OS (mediana OS = 13,3) wykryto u pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab w porównaniu z docetakselem we wszystkich grupach histologii i ekspresji PD-L1. U 16% 4-letnich osób przeżywających związanych z leczeniem atezolizumabu wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3/4. Aby dodatkowo potwierdzić korzyść kliniczną atezolizumabu, zebrano wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO). Atezolizumab zwiększa jakość życia związaną ze zdrowiem pacjentów (HRQoL) liczbowo w porównaniu z docetakselem. Ponadto, w porównaniu z docetakselem, Atezolizumab opóźnił czas do pogorszenia (TTD) funkcji fizycznych pacjentów.

W dalszej analizie randomizowanego badania OAK opracowano istotne kryteria kliniczne dla szybkiej progresji (FP), w tym kinetykę wzrostu guza i wczesny zgon. FP jest opisywane jako śmierć z powodu rozwoju raka lub wzrost sumy największych średnic. Wskaźniki FP w podawaniu atezolizumabu i docetakselu były takie same. Zebrane dane z badań fazy III OAK sugerują, że u pacjentów z przerzutowym NSCLC antybiotyki (ATB) lub inhibitory pompy protonowej (PPI) są skorelowane z gorszymi wynikami. U pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) lub chemioterapią może to wpłynąć na skuteczność ICI.

Skuteczność i bezpieczeństwo atezolizumabu i docetakselu u pacjentów w odniesieniu do historii leczonych przerzutów do mózgu oceniono w badaniu OAK. Przedłużoną medianę OS u pacjentów z lub bez historii bezobjawowych, leczonych przerzutów do mózgu (prawie 14%) osiągnięto atezolizumabem w porównaniu z docetakselem. Przeprowadzono analizy podgrup wstępnie leczonych japońskich pacjentów z NSCLC w badaniach fazy 3 OAK. Atezolizumab był głównie dobrze tolerowany i nie zgłoszono zgonów związanych z leczeniem. Mediana OS wynosiła 21,3 miesiąca, a wyniki były zgodne z pierwotną oceną OAK.

W badaniu fazy II BIRCH zbadano skuteczność atezolizumabu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). BIRCH wskazał akceptowalną tolerancję odpowiedzi na monoterapię atezolizumabem. Status ekspresji PD-L1 działa jako biomarker prognostyczny do wyboru pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą większe korzyści z terapii. 152 pacjentów z zaawansowanym NSCLC otrzymało atezolizumab. Wyniki monoterapii wykazały dobrą skuteczność i bezpieczeństwo oraz medianę OS wynoszącą 12,8 miesiąca.

Badanie fazy I monoterapii atezolizumabem u pacjentów z NSCLC wykazało, że atezolizumab był dobrze tolerowany, z trwałymi odpowiedziami i korzyściami przeżycia. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 16 miesięcy, ORR u wszystkich pacjentów wynosił 23%, a zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE) stopnia III/IV zaobserwowano u 11% pacjentów. Wraz ze wzrostem ekspresji PD-L1 zaobserwowano lepsze odpowiedzi w NCT01375842. “Te wyniki podkreślają potencjał atezolizumabu jako monoterapii w leczeniu NSCLC, szczególnie u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1” – zauważają badacze.

Przeprowadzono badanie fazy III/IV TAIL, a 615 pacjentów z NSCLC otrzymało 1200 mg dożylnie atezolizumabu co 3 tygodnie. W medianie obserwacji wynoszącej 12,6 miesiąca, mediana OS i PFS wynosiły odpowiednio 11,1 i 2,7 miesiąca. TRAE wystąpiły u 7,8% NCT03285763. W badaniu fazy II oceniono bezpieczeństwo i skuteczność atezolizumabu u 138 pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Podawano 1200 mg atezolizumabu w ciągu 21 dni. Dla kohort 1, 2 i 3, ORR wynosił odpowiednio 32%, 21% i 23%, a TRAE zgłoszono u 81%, 67% i 69% pacjentów NCT01846416.

W badaniu fazy II zbadano 15 mg/kg bewacyzumabu i 1200 mg atezolizumabu u pacjentów z zaawansowanym niepłaskonabłonkowym NS-NSCLC, którzy wyrażali PD-L1 ≥ 50%. Atezolizumab z bewacyzumabem jako inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) przedłuża OS i działa jako potencjalne leczenie. Skuteczność i bezpieczeństwo 1200 mg atezolizumabu plus 600 mg tiragolumabu (środka hamującego anty-TIGIT) jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z NSCLC z dodatnim PD-L1 oceniono w randomizowanym badaniu fazy 2 CITYSCAPE. Atezolizumab plus tiragolumab był dobrze tolerowany i znacząco poprawił ORR i PFS, z medianą PFS wynoszącą 5,4 miesiąca w grupie skojarzonej.

TRAE zaobserwowano u 21% pacjentów, którzy otrzymali tiragolumab i atezolizumab, a profil bezpieczeństwa był prawie taki sam, jak w przypadku pojedynczego atezolizumabu. W badaniu fazy 1b zbadano skuteczność atezolizumabu i inhibitora punktu kontrolnego białka 4 związanego z limfocytami T (CTLA-4) ipilimumabu u 27 pacjentów z czerniakiem i NSCLC. Mediana czasu trwania odpowiedzi i OS wynosiła odpowiednio 23,0 i 36,9 miesiąca. Atezolizumab plus ipilimumab miał profil bezpieczeństwa podobny do pojedynczych środków, a podczas eskalacji dawki nie zaobserwowano toksyczności.

Badanie fazy 3 zbadało skuteczność atezolizumabu plus bewacyzumabu i chemioterapii u pacjentów z niepłaskonabłonkowym przerzutowym NSCLC. W grupie skojarzonej mediana PFS i OS wynosiła odpowiednio 8,3 miesiąca i 19,2 miesiąca, a profil bezpieczeństwa był zgodny z każdym lekiem NCT02366143. W badaniu fazy 1b-2, w którym wzięło udział 99 pacjentów, podawano daratumumab (anty-komórki CD38-dodatnie) plus atezolizumab. ORR wynosił 4,3% w grupie skojarzonej w porównaniu do 13,0% dla pojedynczego atezolizumabu, a nie zaobserwowano różnic w medianie PFS i OS w terapii skojarzonej. Badanie fazy 2 oceniło skuteczność bewacyzumabu plus atezolizumabu u 66 pacjentów z przerzutowym NSCLC. PFS wynosił 5,6 miesiąca, a OS 14,0 miesiąc. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem stopnia 1 lub 2 wystąpiły u 25% pacjentów.

U chińskich pacjentów z IV stadium, niepłaskonabłonkowym NSCLC oceniono skuteczność i bezpieczeństwo połączenia atezolizumabu, karboplatyny i nab-paklitakselu w porównaniu z karboplatyną i nab-paklitakselem. PFS (12,98 miesiąca) i OS (38,04 miesiąca) zostały zwiększone przez dodanie atezolizumabu, a wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia ≥ 3. IMpower010, randomizowane badanie fazy 3 u pacjentów z resekcjonowanym NSCLC w stadium II-IIIA, wykazało obiecujące wyniki po atezolizumabie i chemioterapii adjuwantowej. Przeżycie wolne od choroby zostało poprawione ze szczególną korzyścią w podgrupie PD-L1 dodatniej. NCT02486718.

IMpower130, randomizowane badanie fazy 3, oceniło skuteczność atezolizumabu plus chemioterapii w porównaniu z pojedynczą chemioterapią w IV stadium niepłaskonabłonkowego NSCLC. Zaobserwowano znaczącą poprawę OS i PFS w przypadku atezolizumabu plus chemioterapii jako leczenia pierwszej linii. NCT02367781. W otwartym badaniu fazy 2 (POPLAR) oceniono pacjentów z NSCLC po podaniu atezolizumabu vs docetakselem. Pojedynczy atezolizumab, w porównaniu z docetakselem, wykazał profil bezpieczeństwa i był dobrze tolerowany, prowadząc do znaczącej poprawy przeżycia związanej z ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych. NCT01903993.

Wieloośrodkowe badanie fazy II oceniło skuteczność i bezpieczeństwo metronomicznej doustnej chemioterapii winorelbiną plus atezolizumab w zaawansowanym NSCLC. Mediana PFS i mediana OS wynoszą 4 miesiące NCT03801304. 171 przerzutowych niepłaskonabłonkowych NSCLC, które wyrażały PD-L1, otrzymało atezolizumab plus karboplatynę i nab-paklitaksel lub karboplatynę i nab-paklitaksel. Czas obserwacji wynosił 27 miesięcy, a mediana OS i PFS wynosiła odpowiednio 19,9 miesiąca i 8,5 miesiąca. Kombinacja miała tolerowany profil bezpieczeństwa, a zdarzenia niepożądane były możliwe do opanowania.

Randomizowane badanie fazy III miało na celu ocenę skuteczności chemioterapii i atezolizumabu u pacjentów z przerzutowym niepłaskonabłonkowym lub płaskonabłonkowym NSCLC, którzy mieli ekspresję PD-L1. Mediana OS była dłuższa w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii (7,1 miesiąca). Wśród wszystkich pacjentów, którzy mogli być oceniani pod kątem bezpieczeństwa, zdarzenia niepożądane wystąpiły u 90-94% pacjentów. Wykazano, że atezolizumab ma znacząco dłuższy OS w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie NCT02409342.

Badanie fazy III IMpower131 oceniło atezolizumab plus chemioterapię opartą na platynie (atezolizumab + karboplatyna + nab-paklitaksel) u 1021 pacjentów z NSCLC w stadium IV płaskonabłonkowym. Zaobserwowano poprawę PFS i OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (6,3 vs 5,6 miesiąca) (14,2 i 13,5 miesiąca) NCT02367794. Otwarte badanie fazy 3 IMpower132 oceniło skuteczność atezolizumabu i pemetreksedu, cisplatyny i karboplatyny chemioterapii jako leczenia pierwszej linii dla zaawansowanego NSCLC (n = 101). atezolizumab plus chemioterapia oparta na platynie była dobrze tolerowana w zaawansowanym NSCLC mimo częstości zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem stopnia 3/4.

W badaniu fazy II przeprowadzonym w dwóch częściach, pacjenci z NSCLC otrzymali atezolizumab plus chemioterapię. W części 1 (n = 10), mediana PFS i OS wynosiła 18,6 i 22,8 miesiąca, a w części 2 (n = 30), PFS wynosił 13,2 miesiąca, a OS nie osiągnął. 76 pacjentów z NSCLC otrzymało atezolizumab plus chemioterapię. W grupach karboplatyny plus paklitaksel, pemetreksed i nab-paklitaksel, mediana PFS wynosiła odpowiednio 7,1, 8,4 i 5,7 miesiąca, a mediana OS wynosiła 12,9, 18,9 i 17,0 miesięcy. Kombinacja była dobrze tolerowana NCT01633970.

Jakie wyzwania i perspektywy w terapii NSCLC na horyzoncie?

Terapia atezolizumabem poczyniła znaczące postępy w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), ale pozostaje kilka przyszłych kierunków i wyzwań, które mogą wpłynąć na jej skuteczność i dostępność. Chociaż atezolizumab wykazał obiecujące wyniki, istnieje potrzeba dalszej poprawy jego skuteczności. Trwają badania mające na celu identyfikację biomarkerów, które mogą przewidzieć, którzy pacjenci odniosą największe korzyści z terapii atezolizumabem. Zrozumienie cech molekularnych guzów może pomóc w bardziej efektywnym dostosowaniu leczenia, potencjalnie prowadząc do lepszych wyników u pacjentów z zaawansowanym NSCLC.

Integracja atezolizumabu z innymi metodami leczenia, takimi jak chemoradioterapia, jest badana w celu zwiększenia jego skuteczności. Na przykład, badanie DETERRED ocenia bezpieczeństwo i skuteczność atezolizumabu w połączeniu z chemoradioterapią w nieoperacyjnym NSCLC, co może utorować drogę dla nowych protokołów leczenia. “Przyszłe badania mogą skupić się na optymalizacji tych kombinacji, aby zmaksymalizować korzyści dla pacjentów” – sugerują badacze.

Jednym z istotnych wyzwań jest ograniczony dostęp do inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych, takich jak atezolizumab, szczególnie w krajach rozwijających się. Wysoki koszt tych terapii może ograniczać ich dostępność, prowadząc do nierówności w wynikach leczenia. Rozwiązanie tych problemów dostępu jest kluczowe dla zapewnienia, że wszyscy pacjenci mogą korzystać z postępów w leczeniu NSCLC. Atezolizumab może również powodować działania niepożądane związane z układem odpornościowym, co może komplikować leczenie. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć te skutki uboczne i opracować strategie ich zarządzania. Obejmuje to identyfikację pacjentów o wyższym ryzyku ciężkich reakcji i wdrożenie protokołów monitorowania w celu złagodzenia tych zagrożeń.

Stosowanie atezolizumabu w ustawieniach neoadjuwantowych (przed operacją) i adjuwantowych (po operacji) jest obszarem aktywnych badań. Trwają badania mające na celu ocenę jego skuteczności w tych kontekstach, co mogłoby rozszerzyć jego rolę w kontinuum leczenia NSCLC i potencjalnie poprawić długoterminowe wyniki. Zrozumienie długoterminowych wyników pacjentów leczonych atezolizumabem jest niezbędne, szczególnie w odniesieniu do rozwoju oporności na terapię. Badania nad mechanizmami oporności będą kluczowe dla opracowania strategii jej przezwyciężenia i poprawy trwałości odpowiedzi u pacjentów z NSCLC.

Podsumowując, chociaż atezolizumab ustanowił się jako krytyczny składnik w leczeniu NSCLC, trwające badania i uwaga poświęcona wyzwaniom związanym z skutecznością, dostępem, skutkami ubocznymi i opornością będą niezbędne dla optymalizacji jego stosowania i poprawy wyników pacjentów w przyszłości.

Podsumowanie

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi dominującą formę raka płuca, odpowiadając za 80-85% wszystkich przypadków. Charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i niekorzystnym rokowaniem, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 20%. Kluczową rolę w rozwoju choroby odgrywa mikrośrodowisko guza (TME) oraz szlak sygnałowy PD-L1/PD-1, który umożliwia komórkom nowotworowym unikanie odpowiedzi immunologicznej. Atezolizumab, jako inhibitor PD-L1, wykazał znaczącą skuteczność w leczeniu NSCLC, co potwierdzono w licznych badaniach klinicznych, w tym w przełomowym badaniu OAK. Terapia ta prowadzi do wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1. Najnowsze strategie terapeutyczne koncentrują się na terapiach skojarzonych, łączących immunoterapię z chemioterapią lub innymi metodami leczenia. Wyzwaniami pozostają identyfikacja biomarkerów predykcyjnych, optymalizacja schematów leczenia oraz poprawa dostępności terapii dla pacjentów.

Bibliografia

Moradi Samaneh, Sarikhani Pedram, Albadr Rafid Jihad, Taher Waam Mohammed, Alwan Mariem, Jawad Mahmood Jasem, Mushtaq Hiba and Vakilzadehian Niyousha. PD-1/PD-L1 blockade therapy with atezolizumab: a new paradigm in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Discover Oncology 2025, 16(52), 85917-85928. DOI: https://doi.org/10.1007/s12672-025-02076-3.