Cabozantinib z atezolizumabem w rzadkich nowotworach endokrynnych

Przełomowe możliwości terapii przed rzadkimi nowotworami?

Nowe nadzieje dla pacjentów z rzadkimi nowotworami endokrynnymi i neuroendokrynnymi – wyniki badania CABATEN

Rzadkie nowotwory endokrynne i neuroendokrynne stanowią wyzwanie terapeutyczne ze względu na heterogenność, ograniczoną liczbę zmian molekularnych możliwych do targetowania oraz trudności w projektowaniu badań klinicznych. Badanie CABATEN dostarcza nowych danych na temat skuteczności połączenia inhibitora wielokinazowego (cabozantinib) z inhibitorem punktu kontrolnego układu immunologicznego (atezolizumab) w leczeniu sześciu różnych typów tych nowotworów.

“Projektowanie badań klinicznych w tych złożonych warunkach powinno koncentrować się na zwiększeniu repertuaru terapeutycznego po progresji na standardowe terapie w nowotworach o dobrym rokowaniu, takich jak NET, ale także na wczesnych liniach leczenia dla wysoce agresywnych nowotworów o nadal złym rokowaniu i braku możliwości leczenia, takich jak G3 EP-NEN, ATC i ACC” – podkreślają autorzy badania.

Jakie są kluczowe aspekty projektowania badania CABATEN?

CABATEN to prospektywne, wieloośrodkowe badanie fazy II, które objęło pacjentów z zaawansowanymi i opornymi na leczenie nowotworami endokrynnymi i neuroendokrynnymi w 15 szpitalach w Hiszpanii. Pacjenci zostali przydzieleni do sześciu kohort: (1) dobrze zróżnicowane raki neuroendokrynne płuc (lungNET); (2) anaplastyczny rak tarczycy (ATC); (3) rak kory nadnerczy (ACC); (4) złośliwy pheochromocytoma i paraganglioma (PPGL); (5) dobrze zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP-NET); oraz (6) nowotwory neuroendokrynne pozapłucne G3 (G3 EP-NEN).

Badanie zaprojektowano metodą dwustopniową Simona. Przy założeniu zerowego ORR w warunkach opornych poniżej 5% (na podstawie danych historycznych) do alternatywnego ORR 20% (α jednostronny = 0,1 i β = 80%), wymagano 24 pacjentów na kohortę. Jeśli ≥ 1 pacjent wykazał obiektywną odpowiedź spośród pierwszych dziewięciu pacjentów w kohorcie, badanie kontynuowano rekrutując dodatkowo 15 pacjentów do tej kohorty. Kohortę uznawano za pozytywną, jeśli ≥ 3 z 24 pacjentów osiągnęło obiektywną odpowiedź.

Od października 2020 do grudnia 2022 roku włączono łącznie 93 pacjentów: 9 z lungNET, 14 z ATC, 24 z ACC, 13 z PPGL (6 pheochromocytoma i 7 paraganglioma), 24 z G1-G2 GEP-NET i 9 z G3 EP-NEN. Kohorty G3 EP-NEN i lungNET nie przekroczyły progu bezużyteczności i nie zostały rozszerzone. Kohorty ATC i PPGL przedwcześnie zamknięto podczas drugiego etapu z powodu powolnej rekrutacji.

Pacjenci otrzymywali atezolizumab dożylnie w stałej dawce 1200 mg co 3 tygodnie oraz cabozantinib doustnie w dawce 40 mg/dobę do czasu potwierdzonej progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania pacjenta lub zgonu. Dawka cabozantinibu mogła zostać zmniejszona do 20 mg/dobę w przypadku wystąpienia nieakceptowalnych działań niepożądanych.

Jakie wyniki skuteczności wykazuje terapia?

Wyniki badania pokazują zróżnicowaną skuteczność terapii w zależności od typu nowotworu. Odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 14,3% w ATC, 8,3% w ACC, 15,4% w PPGL oraz 16,7% w GEP-NET. Natomiast w przypadku lungNET i G3 EP-NEN nie zaobserwowano odpowiedzi. Co istotne, czas trwania odpowiedzi był imponujący w kilku grupach: 20,4 miesiąca w ATC, 13,1 miesiąca w ACC, 12,2 miesiąca w PPGL i 15,8 miesiąca w GEP-NET. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy tylko w kohorcie GEP-NET.

Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano w przypadku anaplastycznego raka tarczycy, gdzie kombinacja leków osiągnęła wyższy ORR niż monoterapia inhibitorem wielokinazowym. Warto zauważyć, że wszyscy pacjenci z odpowiedzią w tej grupie byli BRAF wild-type (ORR 20% w tej podgrupie), co może wskazywać na potencjalną grupę pacjentów, którzy mogliby najbardziej skorzystać z tej terapii. Pacjenci z mutacją BRAF w ATC nie wykazali odpowiedzi na leczenie. Czy identyfikacja takich biomarkerów predykcyjnych może być kluczem do optymalizacji leczenia tych rzadkich nowotworów?

W przypadku raka kory nadnerczy, cabozantinib i atezolizumab wykazały potencjalną aktywność z ORR wynoszącym 8%, czasem trwania odpowiedzi 13,1 miesiąca i medianą przeżycia całkowitego 13,5 miesiąca w populacji opornej na chemioterapię. Jest to wynik zachęcający w porównaniu z innymi opcjami leczenia drugiej linii dla ACC, takimi jak kombinacje oparte na gemcytabinie czy streptozotocynie. Warto jednak zauważyć, że zespół Cushinga był obecny u pięciu pacjentów i korelował z gorszymi wynikami. Pacjenci z ACC i zespołem Cushinga nie wykazali odpowiedzi na leczenie.

Czy bezpieczeństwo terapii spełnia oczekiwania?

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 8,4 miesiąca w lungNET, 4,1 miesiąca w ATC, 2,9 miesiąca w ACC, 8,6 miesiąca w PPGL, 13 miesięcy w G1-2 GEP-NET i 2,7 miesiąca w G3 EP-NEN. Wskaźniki przeżycia całkowitego po 12 miesiącach wyniosły 67% w lungNET, 62% w PPGL, 92% w G1-2 GEP-NET i 11% w G3 EP-NEN. W przypadku ATC i ACC 12-miesięczne wskaźniki OS wyniosły odpowiednio 48% i 58%.

Analiza podgrup nie wykazała tendencji do lepszych wyników w oparciu o status mutacji BRAF w ATC, hiperkortyzolemię, zróżnicowanie histologiczne w ACC czy pierwotne pochodzenie trzustkowe w GEP-NET. Łącznie 51 (55%) pacjentów zmarło; 43 (46%) z powodu progresji choroby, dwóch (2%) z powodu toksyczności związanej z leczeniem, a sześciu (7%) z powodu innych stanów medycznych niezwiązanych z badanymi lekami.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 6,2 miesiąca dla cabozantinibu i 6,8 miesiąca dla atezolizumabu. Pacjenci z G1-G2 GEP-NET pozostawali w leczeniu najdłużej, z medianą 11,6 miesiąca dla atezolizumabu i 12,4 miesiąca dla cabozantinibu.

Profil bezpieczeństwa terapii był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi inhibitorów VEGF lub inhibitorów punktów kontrolnych stosowanych w monoterapii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zmęczenie (60%), biegunka (43%), zwiększenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej (32%), zwiększenie poziomu aminotransferazy alaninowej (28%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (27%), nudności (26%) i nadciśnienie tętnicze (26%). Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 46% pacjentów, a najczęstsze toksyczności stopnia ≥3 to zmęczenie (10%), zwiększenie poziomu ALT (9%), neutropenia (7%) i nadciśnienie (5%).

Cabozantinib i atezolizumab były czasowo przerywane w celu zarządzania działaniami niepożądanymi odpowiednio u 65% i 34% pacjentów. Dawkę cabozantinibu zmniejszono do 20 mg/dzień u 45,2% pacjentów. Najczęstszymi toksycznościami prowadzącymi do redukcji dawki były podwyższenie poziomu transaminaz (8%), zmęczenie (7%), neutropenia (5%), biegunka (4%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (3%). Jeden pacjent zmarł z powodu związanego z leczeniem ostrego zapalenia trzustki, a drugi pacjent z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi zmarł z powodu udaru tętnicy mózgowej związanego z leczeniem. Oba zdarzenia wystąpiły w pierwszym tygodniu podawania cabozantinibu w dawce 40 mg/dzień plus atezolizumab.

Czy biomarkery mogą zoptymalizować leczenie?

“Kombinacja wykazała ograniczoną aktywność pod względem wskaźników odpowiedzi, ale osiągnęła przedłużoną kontrolę choroby i wskaźniki przeżycia w agresywnych i wstępnie leczonych ACC i ATC, co uzasadnia dalsze badania czynników predykcyjnych, które pomogą wybrać pacjentów do tej kombinacji” – podsumowują badacze.

Interesujące jest również to, że 45% pacjentów wymagało redukcji dawki cabozantinibu do 20 mg/dzień, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi takich kombinacji. Analiza landmark nie wykazała wpływu redukcji dawki na skuteczność, jednak analiza ta nie miała odpowiedniej mocy statystycznej. Optymalna dawka cabozantinibu pozostaje więc kwestią dyskusyjną. Cabozantinib w monoterapii wykazywał aktywność w kilku nowotworach neuroendokrynnych przy dawkach 60 mg/dzień, co jest wyższe niż dawka początkowa stosowana w badaniu CABATEN (40 mg/dzień) i trzy razy wyższe niż dla pacjentów wymagających redukcji dawki (20 mg/dzień).

W ramach badania przeprowadzono również ocenę molekularną. Ekspresję PD-L1 w archiwalnych próbkach guza utrwalonych w formalinie oceniano w centralnym laboratorium przy użyciu testu VENTANA PD-L1 (SP263). Wynik PD-L1 CPS (combined positive score) wynoszący 1 lub więcej uznano za pozytywny. Niestabilność mikrosatelitarną oceniano za pomocą immunohistochemii. Badania translacyjne były ograniczone do pacjentów odpowiadających na leczenie, aby zoptymalizować zasoby i umożliwić charakterystykę molekularną tej podgrupy.

Jakie perspektywy otwiera badanie CABATEN dla przyszłości leczenia?

Badanie CABATEN, mimo ograniczeń wynikających z rzadkości analizowanych nowotworów, dostarcza cennych informacji na temat potencjalnej skuteczności połączenia inhibitora wielokinazowego z inhibitorem punktu kontrolnego w leczeniu agresywnych nowotworów endokrynnych. Design badania oparty na dwustopniowym modelu Simona pozwolił na badanie wielu kohort przy jednoczesnym minimalizowaniu ekspozycji na nieskuteczne leczenie MKI/ICI, ale ograniczył możliwość identyfikacji skromnych ulepszeń. Niska zachorowalność również ograniczyła rekrutację, prowadząc do przedwczesnego zakończenia rekrutacji pacjentów z ATC i PPGL.

Czy w przyszłości ta kombinacja znajdzie stałe miejsce w algorytmach terapeutycznych dla pacjentów z ATC czy ACC? Kluczowe będzie zidentyfikowanie biomarkerów predykcyjnych, które pozwolą lepiej wyselekcjonować pacjentów mogących odnieść największą korzyść z tej terapii. Wyniki badania CABATEN otwierają nowe możliwości dla pacjentów z rzadkimi nowotworami endokrynnymi i neuroendokrynnymi, dla których opcje terapeutyczne są często ograniczone. Dalsze badania nad czynnikami predykcyjnymi oraz optymalizacją dawkowania mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia tych trudnych nowotworów.

Podsumowanie

Badanie CABATEN to prospektywne, wieloośrodkowe badanie fazy II przeprowadzone w 15 szpitalach w Hiszpanii, które oceniało skuteczność kombinacji inhibitora wielokinazowego (cabozantinib) z inhibitorem punktu kontrolnego (atezolizumab) w leczeniu sześciu typów rzadkich nowotworów endokrynnych i neuroendokrynnych. Do badania włączono 93 pacjentów z zaawansowanymi i opornymi na leczenie nowotworami, podzielonych na kohorty obejmujące raki neuroendokrynne płuc, anaplastyczny rak tarczycy, raka kory nadnerczy, złośliwe pheochromocytoma i paraganglioma, nowotwory neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe oraz nowotwory neuroendokrynne pozapłucne G3.

Wyniki skuteczności były zróżnicowane w zależności od typu nowotworu. Odsetek odpowiedzi wyniósł 16,7% w nowotworach żołądkowo-jelitowo-trzustkowych, 15,4% w pheochromocytoma i paraganglioma, 14,3% w anaplastycznym raku tarczycy oraz 8,3% w raku kory nadnerczy. Szczególnie obiecujący był czas trwania odpowiedzi, który wynosił od 12,2 do 20,4 miesiąca w poszczególnych grupach. Badanie osiągnęło główny punkt końcowy jedynie w kohorcie nowotworów żołądkowo-jelitowo-trzustkowych. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wahała się od 2,7 do 13 miesięcy, a wskaźniki przeżycia całkowitego po 12 miesiącach wynosiły od 11% do 92% w zależności od typu nowotworu.

Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi inhibitorów angiogenezy i immunoterapii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, biegunka, podwyższenie poziomu transaminaz, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i nadciśnienie. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 46% pacjentów, a redukcja dawki cabozantinibu była konieczna u 45,2% leczonych. Dwa zgony związane z leczeniem dotyczyły ostrego zapalenia trzustki i udaru mózgu. Analiza nie wykazała wpływu redukcji dawki na skuteczność leczenia, choć badanie nie miało odpowiedniej mocy statystycznej do takiej oceny.

Szczególnie interesujące były obserwacje dotyczące potencjalnych biomarkerów predykcyjnych. W anaplastycznym raku tarczycy wszyscy pacjenci z odpowiedzią na leczenie byli typu dzikiego dla mutacji BRAF, podczas gdy pacjenci z mutacją nie wykazali odpowiedzi. W raku kory nadnerczy obecność zespołu Cushinga korelowała z gorszymi wynikami i brakiem odpowiedzi. Badacze podkreślają, że kombinacja wykazała ograniczoną aktywność pod względem wskaźników odpowiedzi, ale osiągnęła przedłużoną kontrolę choroby w agresywnych i wcześniej leczonych nowotworach, co uzasadnia dalsze badania nad czynnikami predykcyjnymi pozwalającymi na lepszą selekcję pacjentów. Wyniki badania CABATEN otwierają nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z rzadkimi nowotworami endokrynnymi, dla których opcje leczenia są często ograniczone, jednak kluczowe będzie zidentyfikowanie biomarkerów umożliwiających optymalizację doboru pacjentów do tej terapii.