Hiperprogresja w HCC – analiza skuteczności terapii skojarzonej

Jak zaprojektowano badanie i jakie były jego cele?

Badanie przedstawione w artykule stanowi wtórną analizę randomizowanego badania klinicznego (RCT) fazy III IMbrave150, które oceniało skuteczność i bezpieczeństwo atezolizumabu w połączeniu z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem w leczeniu pierwszej linii pacjentów z nieoperacyjnym lub miejscowo zaawansowanym/przerzutowym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej atezolizumab plus bewacyzumab lub sorafenib. Niezależna, zaślepiona ocena obrazowania guza na podstawie kryteriów RECIST v1.1 była przeprowadzana na początku badania, a następnie co 6 tygodni do 54. tygodnia (a później co 9 tygodni). Z analizy wykluczono pacjentów leczonych w Chinach kontynentalnych ze względu na ograniczenia w udostępnianiu danych zdrowotnych.

Głównym celem badania była ocena ryzyka hiperprogresji choroby (HPD) u pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem w porównaniu do pacjentów leczonych sorafenibem. HPD charakteryzuje się przyspieszonym wzrostem guza po rozpoczęciu leczenia i wiąże się z gorszymi wynikami przeżycia. W badaniu zastosowano kilka uznanych definicji HPD: kryteria RECIST HPD (wg Matos i wsp.), SLD HPD (wg Yoon-Koo i wsp.), HPD związane z wczesnym niepowodzeniem leczenia (TF HPD wg Kim i wsp.) oraz szybką progresję (FP wg Gandara i wsp.).

Jakie wyniki zaskakują przy ocenie HPD?

Spośród 408 pacjentów w populacji bezpieczeństwa, wszyscy byli oceniani pod kątem TF HPD i FP, natomiast 375 pacjentów było ocenianych pod kątem RECIST HPD i progresji zmian docelowych. Ogólna częstość wczesnej progresji i niepowodzenia leczenia wśród wszystkich pacjentów w badaniu IMbrave150 wahała się w zależności od definicji HPD – 4,0% dla RECIST HPD, 13,5% dla TF HPD i 3,0% dla FP. Według definicji SLD HPD, 12,3% i 3,5% osób miało odpowiednio 20% i 50% wzrost sumy najdłuższych średnic w ocenie w 6. tygodniu.

Dla większości definicji HPD, ryzyko wczesnej progresji i niepowodzenia leczenia było znacząco niższe w grupie atezolizumab plus bewacyzumab niż w grupie sorafenibu. Ryzyko HPD według kryteriów RECIST wynosiło 2,3% dla pacjentów leczonych atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu do 7,6% dla pacjentów leczonych sorafenibem (p = 0,023). Ryzyko TF HPD wynosiło 8,5% w grupie atezolizumabu z bewacyzumabem i 23,5% w grupie sorafenibu (p < 0,001). Ryzyko SLD HPD było znacząco niższe dla atezolizumabu z bewacyzumabem przy progu 50% (1,9% vs 6,8%), ale nie przy progu 20% (11,7% vs 13,6%). Różnice w FP nie były statystycznie istotne, ale kierunek efektu liczbowo faworyzował grupę atezolizumabu z bewacyzumabem (2,6% vs 6,6%).

Pacjenci zidentyfikowani jako mający HPD/FP mieli znacznie gorsze rokowanie dotyczące przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu do pacjentów bez HPD/FP. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w OS między grupą atezolizumabu z bewacyzumabem a grupą sorafenibu u pacjentów, którzy doświadczyli HPD/FP. Jednak u pacjentów, którzy nie doświadczyli HPD/FP, późniejsze OS było znacząco korzystniejsze dla pacjentów leczonych atezolizumabem z bewacyzumabem niż dla pacjentów leczonych sorafenibem.

W analizie jednowymiarowej, wiek, stosunek płytek krwi do limfocytów (PLR), białko C-reaktywne (CRP), stosunek limfocytów do monocytów (LMR), stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) oraz poziom alfa-fetoproteiny (AFP) były związane z HPD. W ostatecznym modelu wielowymiarowym uwzględniono NLR, poziom AFP i wiek, przy czym NLR i AFP były dodatnio związane z HPD, a wiek wykazywał odwrotną zależność. Dodatkowo zaobserwowano wzrost AFP we krwi od wartości wyjściowej do momentu wystąpienia HPD/oceny w 8. tygodniu w populacji z HPD w obu grupach terapeutycznych.

Czy analiza wpływu terapii na HCC zmienia naszą praktykę?

Badanie wykazało, że w przeciwieństwie do wcześniejszego badania obserwacyjnego, które raportowało wyższe ryzyko HPD przy monoterapii inhibitorami punktów kontrolnych (ICI) u pacjentów z HCC, stosowanie ICI w pierwszej linii w połączeniu z terapią ukierunkowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) wydaje się nie powodować nadmiernego ryzyka HPD w HCC.

Wcześniejsze badania HPD w HCC raportowały częstość występowania w zakresie od 8% do 14,5% dla monoterapii ICI i od 1,7% do 10,2% dla terapii skojarzonej ICI (atezolizumab plus bewacyzumab). Częstość HPD raportowana w tym badaniu była ogólnie podobna do tych z wcześniejszych badań HCC, które wykorzystywały różne definicje HPD. W odniesieniu do wcześniejszych ocen HPD na podstawie danych z RCT, podobne wyniki braku zwiększonego ryzyka HPD przy terapii ICI zaobserwowano w RCT porównujących ICI/chemioimmunoterapię z placebo w raku żołądka i drobnokomórkowym raku płuca.

Spekuluje się, że ryzyko HPD przy terapii ICI w HCC może być złagodzone przez jej stosowanie w połączeniu z terapią ukierunkowaną na VEGF. Na podstawie badania obserwacyjnego obejmującego 198 pacjentów z HCC, ryzyko HPD było niższe u pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem niż u pacjentów otrzymujących monoterapię ICI. Atezolizumab i bewacyzumab mają różne mechanizmy działania – pierwszy blokuje interakcję PD1/PD-L1, stymulując odpowiedź immunologiczną limfocytów T do zabijania komórek nowotworowych, drugi celuje w VEGF, prowadząc do zahamowania neowaskularyzacji. Wykazano, że anty-angiogeneza może wspomagać przeprogramowanie mikrośrodowiska immunologicznego guza, przekształcając je z immunosupresyjnego na immunowspierające.

Mocnymi stronami tego badania są wysokiej jakości dane i konsekwentna obserwacja z prospektywnego badania klinicznego, a w szczególności zaślepiona niezależna ocena odpowiedzi guza. W porównaniu, większość wcześniejszych badań HPD opiera się na retrospektywnej analizie leczenia w rzeczywistych warunkach, które często wiąże się ze znaczną heterogenicznością w czasie i ocenie zmian wielkości guza. Dodatkowo, koncentracja tego badania na współczesnej opcji leczenia pierwszej linii dla HCC (atezolizumab plus bewacyzumab) jest również mocną stroną badania – w przeciwieństwie do większości wcześniejszych badań HPD, które zazwyczaj koncentrują się na monoterapii ICI w późniejszych liniach leczenia.

Ograniczeniem tego badania jest to, że kryteria włączenia i wyłączenia z badania klinicznego mogą nie w pełni reprezentować populację ogólną leczoną w rutynowej praktyce klinicznej. Chociaż badanie wykluczyło kohortę z Chin, istniało niskie ryzyko błędu, ponieważ randomizacja badania była stratyfikowana według regionu geograficznego. Badanie oceniało wiele biomarkerów potencjalnie związanych z HPD, jednak istnieją inne biomarkery HCC, które mogą być związane z HPD, takie jak nieobecność witaminy K-II. Dodatkowo, jak wcześniej opisano, dostępna była tylko pojedyncza ocena wielkości guza przed leczeniem, co uniemożliwia oszacowanie HPD na podstawie zmian w kinetyce/tempie wzrostu guza.

Podsumowując, wśród pacjentów z nieoperacyjnym HCC w pierwszej linii leczenia systemowego, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka HPD przy stosowaniu atezolizumabu z bewacyzumabem w porównaniu do sorafenibu, niezależnie od zastosowanej definicji HPD. Wręcz przeciwnie, dla różnych definicji HPD, ryzyko było znacząco niższe przy stosowaniu atezolizumabu z bewacyzumabem niż przy stosowaniu sorafenibu. Wykryta HPD prawdopodobnie odzwierciedla naturalny przebieg choroby u części pacjentów. Subpopulacja z HPD miała niekorzystne wyniki przeżycia, a wysokie wartości NLR i wysokie poziomy AFP były związane ze zwiększonym ryzykiem HPD.

Podsumowanie

Wtórna analiza badania klinicznego IMbrave150 oceniała ryzyko hiperprogresji choroby (HPD) u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym leczonych atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu do sorafenibu. Badanie wykazało, że terapia skojarzona nie tylko nie zwiększa ryzyka HPD, ale w większości przyjętych definicji HPD ryzyko to było znacząco niższe niż w przypadku sorafenibu. Częstość występowania HPD wahała się od 4,0% dla kryteriów RECIST HPD do 13,5% dla TF HPD. Pacjenci z HPD charakteryzowali się gorszym rokowaniem, niezależnie od zastosowanej terapii. Czynnikami ryzyka HPD okazały się być wysoki stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) oraz podwyższony poziom alfa-fetoproteiny (AFP). Wyniki sugerują, że połączenie immunoterapii z terapią antyangiogenną może zmniejszać ryzyko HPD w porównaniu do monoterapii inhibitorami punktów kontrolnych.