Immunoterapia w TNBC: analiza skuteczności inhibitorów PD-1/PD-L1

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) stanowi jeden z najbardziej wymagających podtypów nowotworów gruczołu piersiowego. Charakteryzuje się brakiem ekspresji receptorów estrogenowych (ER), progesteronowych (PR) oraz białka HER2, co ogranicza możliwości terapii celowanej. Pacjentki z TNBC – często młode kobiety poniżej 40. roku życia – zmagają się z wysokim ryzykiem wczesnej progresji, przerzutów odległych oraz znacznie gorszym rokowaniem niż w pozostałych podtypach raka piersi. Pięcioletnie przeżycie wynosi około 40%, podczas gdy w całej populacji chorych na raka piersi osiąga 90%.

Wysokie obciążenie mutacyjne i obecność antygenów nowotworowych w TNBC sprawiają, że guz ten jest potencjalnie podatny na immunoterapię. W ostatnich latach inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego – w szczególności przeciwciała monoklonalne blokujące interakcję PD-1/PD-L1 – zrewolucjonizowały leczenie wielu nowotworów litych. Atezolizumab (anty-PD-L1) i pembrolizumab (anty-PD-1) otrzymały już aprobatę FDA w określonych wskazaniach w TNBC, jednak ich rola w różnych stadiach choroby wciąż jest przedmiotem intensywnych badań.

Niniejsza metaanaliza stanowi kompleksową ocenę skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów PD-1/PD-L1 w leczeniu TNBC, opierając się wyłącznie na randomizowanych badaniach klinicznych fazy III – najwyższym dostępnym poziomie dowodów naukowych.

Jak przeprowadzono analizę danych klinicznych?

Autorzy przeprowadzili systematyczny przegląd literatury zgodnie z wytycznymi PRISMA, przeszukując bazy PubMed, Cochrane Central, Scopus, Google Scholar i ClinicalTrials.gov w okresie od 2007 do września 2023 roku. Wstępne wyszukiwanie przyniosło 134 193 wyniki, które po eliminacji duplikatów i ocenie tytułów oraz abstraktów zredukowano do ostatecznej puli sześciu badań fazy III spełniających rygorystyczne kryteria włączenia.

Do analizy zakwalifikowano wyłącznie randomizowane, dwuramienne badania kliniczne fazy III, w których porównywano inhibitory PD-1 lub PD-L1 (atezolizumab, pembrolizumab) w skojarzeniu z chemioterapią z grupą kontrolną otrzymującą placebo i/lub samą chemioterapię. Populacja badana obejmowała dorosłe pacjentki z potwierdzonym TNBC. Łącznie przeanalizowano dane 4824 pacjentek.

Głównymi punktami końcowymi były: obiektywna odpowiedź na leczenie (ORR) – podzielona na odpowiedź całkowitą (CR), częściową (PR) i całkowitą odpowiedź łączną, czas trwania odpowiedzi (DOR), wszystkie zdarzenia niepożądane (all-cause AE) oraz zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (treatment-related AE). Analizę statystyczną przeprowadzono w programie RevMan 5.4, stosując model efektów stałych oraz oceniając heterogeniczność za pomocą wskaźnika I². Za istotne statystycznie przyjęto wartości p<0,05.

Jak inhibitory PD-1/PD-L1 poprawiają odpowiedź na leczenie?

Całkowita odpowiedź na leczenie (łącznie CR i PR) wystąpiła u 44,87% pacjentek otrzymujących inhibitory PD-1/PD-L1 w porównaniu z 26,11% w grupie kontrolnej. Analiza wykazała ponad dwuipółkrotnie wyższe szanse uzyskania odpowiedzi w grupie immunoterapii (OR 2,68; 95% CI: 2,09–3,44; p<0,00001). Wynik ten potwierdza istotną klinicznie przewagę dodania inhibitorów punktów kontrolnych do standardowego leczenia, choć towarzyszyła mu wysoka heterogeniczność między badaniami (I²=92%).

Szczególnie obiecujące okazały się wyniki dotyczące całkowitej remisji (CR) – wystąpiła ona u 6,79% pacjentek leczonych inhibitorami wobec zaledwie 2,37% w grupie kontrolnej (OR 2,87; 95% CI: 1,65–4,99; p=0,0002). Ten punkt końcowy charakteryzował się niską heterogenicznością (I²=39%), co sugeruje spójność efektu między badaniami i większą obiektywność oceny całkowitej remisji w porównaniu z częściową odpowiedzią.

Odpowiedź częściowa (PR) wystąpiła u 38,08% vs 17,48% pacjentek odpowiednio w grupie eksperymentalnej i kontrolnej (OR 3,04; 95% CI: 2,41–3,38; p<0,00001). Również tutaj heterogeniczność była wysoka (I²=97%), co może odzwierciedlać różnice w charakterystyce populacji badanych, dawkowaniu leków oraz definicjach odpowiedzi stosowanych w poszczególnych protokołach.

„Nasze wyniki potwierdzają, że inhibitory punktów kontrolnych wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową w TNBC, prowadząc do istotnych klinicznie odpowiedzi na leczenie” – podkreślają autorzy metaanalizy.

Czy immunoterapia wydłuża czas wolny od progresji?

Czas trwania odpowiedzi (DOR) – kluczowy parametr oceniający trwałość efektu terapeutycznego – był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej inhibitory PD-1/PD-L1. Średnia różnica wyniosła 2,96 miesiąca na korzyść immunoterapii (95% CI: 2,74–3,18; p<0,00001). To klinicznie znacząca poprawa, szczególnie w kontekście agresywnego przebiegu TNBC i krótkiego czasu do nawrotu choroby po konwencjonalnym leczeniu.

Analiza trzech badań raportujących DOR wykazała jednak wysoką heterogeniczność (I²=94%), która znikała po wykluczeniu badania Iwata i wsp. (2019). Może to wskazywać na specyficzne różnice w populacji japońskiej uczestniczącej w tym badaniu lub odmienności metodologiczne w ocenie czasu odpowiedzi. Niemniej, kierunek efektu pozostawał spójny we wszystkich analizowanych pracach, potwierdzając korzyść z immunoterapii.

Wydłużenie czasu odpowiedzi przekłada się bezpośrednio na dłuższy okres bez progresji choroby, co ma ogromne znaczenie dla jakości życia pacjentek z TNBC. W praktyce klinicznej oznacza to opóźnienie konieczności zmiany linii leczenia i potencjalnie dłuższy czas przeżycia całkowitego.

Jakie działania niepożądane wiążą się z immunoterapią?

Analiza bezpieczeństwa objęła wszystkie zdarzenia niepożądane (all-cause AE) oraz te bezpośrednio związane z leczeniem (treatment-related AE). Wszystkie zdarzenia niepożądane wystąpiły u 98,95% pacjentek w grupie inhibitorów PD-1/PD-L1 wobec 98,12% w grupie kontrolnej. Różnica ta nie była statystycznie istotna (OR 1,93; 95% CI: 0,85–3,87; p=0,12), przy niskiej heterogeniczności między badaniami (I²=9%).

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 97,21% pacjentek otrzymujących immunoterapię vs 95,14% w grupie kontrolnej (OR 1,66; 95% CI: 1,00–2,75; p=0,05; I²=0%). Choć różnica była statystycznie istotna, należy pamiętać, że grupa eksperymentalna otrzymywała dodatkowy lek – inhibitor punktu kontrolnego – co naturalnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych.

Najczęstsze działania niepożądane w obu grupach obejmowały zmęczenie, nudności, neutropenię, anemię oraz zaburzenia funkcji wątroby. Specyficzne dla immunoterapii były zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym (irAE): niedoczynność tarczycy (24% vs 4% w grupie kontrolnej), nadczynność tarczycy (11% vs 0%), zapalenie płuc (6% vs 0%), ciężkie reakcje skórne (5% vs 1%) oraz zapalenie jelita grubego (1% vs 2%).

Większość zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią była łagodna do umiarkowana (stopień 1–2 w skali CTCAE). Ciężkie zdarzenia niepożądane (stopień ≥3) występowały rzadziej i były zazwyczaj możliwe do opanowania za pomocą standardowych protokołów leczenia irAE, w tym kortykosteroidów i czasowego przerwania immunoterapii.

Czy ekspresja PD-L1 pozwala przewidzieć odpowiedź na leczenie?

Ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych i komórkach odpornościowych naciekających guz stanowi obecnie najlepiej poznany biomarker predykcyjny odpowiedzi na inhibitory PD-1/PD-L1. Metaanaliza Khan i wsp. wykazała, że wysoka ekspresja PD-L1 silnie koreluje z obiektywną odpowiedzią, jednorocznym przeżyciem wolnym od progresji oraz dwuletnim przeżyciem całkowitym.

W badaniu KEYNOTE-355 pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią był skuteczny szczególnie u pacjentek z CPS (combined positive score) ≥10, gdzie mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 9,7 miesiąca vs 5,6 miesiąca w grupie placebo. Podobnie w badaniu IMpassion130 korzyść z dodania atezolizumabu do nab-paklitakselu obserwowano głównie w populacji PD-L1-dodatniej.

Niemniej, brak standaryzacji metod oceny ekspresji PD-L1, różne platformy diagnostyczne oraz punkty odcięcia stosowane w poszczególnych badaniach komplikują interpretację wyników i utrudniają bezpośrednie porównania. W praktyce klinicznej konieczne jest stosowanie walidowanych testów diagnostycznych zgodnych z protokołami badań rejestracyjnych dla danego leku.

Ponadto, niektóre badania sugerują rolę PD-L2 – ligandu PD-1 o wyższym powinowactwie niż PD-L1 – jako niezależnego biomarkera rokowniczego. Podwyższone poziomy PD-L2 w pęcherzykach zewnątrzkomórkowych korelują z gorszym przeżyciem w TNBC, co wskazuje na potrzebę uwzględnienia obu biomarkerów w stratyfikacji pacjentek.

Dlaczego niektóre badania wykazały rozbieżne wyniki?

Nie wszystkie badania potwierdziły korzyść z dodania inhibitorów PD-1/PD-L1 do chemioterapii w TNBC. Miles i wsp. (2021) nie wykazali poprawy przeżycia wolnego od progresji ani przeżycia całkowitego przy dodaniu atezolizumabu do paklitakselu. Podobnie, badanie GeparNuevo nie osiągnęło pierwotnego punktu końcowego – zwiększenia odsetka całkowitych remisji patologicznych (pCR) po dodaniu durvalumabu do chemioterapii neoadiuwantowej.

Rozbieżności te mogą wynikać z kilku czynników. Po pierwsze, heterogeniczność molekularna TNBC – choć wszystkie guzy są ER-, PR- i HER2-ujemne, różnią się profilem ekspresji genów, obciążeniem mutacyjnym i charakterystyką mikrośrodowiska guza. Po drugie, różnice w schematach chemioterapii stosowanej jako leczenie podstawowe mogą modyfikować odpowiedź immunologiczną. Po trzecie, czas podania immunoterapii (neoadiuwantowa vs pierwsza linia w chorobie przerzutowej) oraz linia leczenia (pierwsza vs kolejne) istotnie wpływają na skuteczność.

Metaanaliza Wang (2022) wykazała, że w całej populacji TNBC inhibitory PD-1/PD-L1 nie poprawiały istotnie PFS ani OS, jednak w podgrupie PD-L1-dodatniej obserwowano znaczącą korzyść w obu tych parametrach. To podkreśla kluczowe znaczenie selekcji pacjentek na podstawie biomarkerów predykcyjnych.

Wysoka heterogeniczność wyników w niniejszej metaanalizie (I² od 39% do 97%) odzwierciedla złożoność TNBC i wskazuje na konieczność dalszych badań nad identyfikacją podgrup pacjentek, które odniosą największą korzyść z immunoterapii. Czynniki takie jak wiek, stan sprawności, lokalizacja przerzutów (szczególnie wątrobowe), liczba miejsc przerzutowych oraz wcześniejsze leczenie wpływają na odpowiedź na inhibitory punktów kontrolnych.

Co to oznacza dla onkologów leczących pacjentki z TNBC?

Wyniki metaanalizy dostarczają solidnych dowodów na skuteczność inhibitorów PD-1/PD-L1 w leczeniu TNBC, szczególnie w pierwszej linii terapii choroby przerzutowej u pacjentek z ekspresją PD-L1. Atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem oraz pembrolizumab z chemioterapią stanowią obecnie opcje terapeutyczne zatwierdzone przez FDA i powinny być rozważane u odpowiednio wyselekcjonowanych pacjentek.

Kluczowe znaczenie ma właściwa kwalifikacja pacjentek – przed rozpoczęciem immunoterapii należy ocenić ekspresję PD-L1 za pomocą walidowanych testów diagnostycznych. U pacjentek z CPS≥10 (dla pembrolizumabu) lub PD-L1≥1% na komórkach naciekających guz (dla atezolizumabu) korzyść z immunoterapii jest najlepiej udokumentowana.

Onkolodzy powinni być przygotowani na rozpoznawanie i leczenie działań niepożądanych związanych z immunoterapią. Choć irAE są zazwyczaj łagodne, mogą dotyczyć każdego układu i wymagają czujności klinicznej. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia (kortykosteroidy, czasowe przerwanie immunoterapii) pozwala na kontynuację terapii u większości pacjentek.

W kontekście leczenia neoadiuwantowego dane są mniej jednoznaczne. Badania KEYNOTE-522 i IMpassion031 wykazały poprawę pCR, jednak nie wszystkie badania potwierdziły ten efekt. Decyzje o włączeniu immunoterapii w tym wskazaniu powinny być podejmowane indywidualnie, uwzględniając charakterystykę guza, stan pacjentki oraz dostępność leków w danym systemie opieki zdrowotnej.

Jakie pytania pozostają bez odpowiedzi?

Mimo obiecujących wyników, wiele aspektów immunoterapii w TNBC wymaga dalszych badań. Pierwszoplanowe znaczenie ma identyfikacja biomarkerów predykcyjnych wykraczających poza samą ekspresję PD-L1. Obciążenie mutacyjne guza (TMB), obecność limfocytów naciekających guz (TILs), profil ekspresji genów oraz charakterystyka mikrobioty jelitowej mogą wpływać na odpowiedź na immunoterapię.

Potrzebne są badania nad optymalnym czasem trwania immunoterapii. Czy kontynuacja inhibitorów punktów kontrolnych po progresji choroby ma sens kliniczny? Jak długo należy podawać immunoterapię w przypadku uzyskania całkowitej remisji? Te pytania pozostają bez jednoznacznej odpowiedzi.

Terapie skojarzone stanowią kolejny obszar intensywnych badań. Połączenie inhibitorów PD-1/PD-L1 z inhibitorami PARP (olaparib, talazoparib) u pacjentek z mutacjami BRCA1/2, z inhibitorami kinaz tyrozynowych, z innymi inhibitorami punktów kontrolnych (anty-CTLA-4) lub z radioterapią może potencjalnie zwiększyć skuteczność leczenia. Trwają liczne badania kliniczne oceniające te kombinacje.

Wreszcie, mechanizmy oporności na immunoterapię wymagają głębszego zrozumienia. Dlaczego część pacjentek z wysoką ekspresją PD-L1 nie odpowiada na leczenie? Jakie zmiany w mikrośrodowisku guza prowadzą do ucieczki spod kontroli immunologicznej? Odpowiedzi na te pytania mogą prowadzić do opracowania strategii przełamujących oporność i zwiększających odsetek odpowiedzi.

Czy immunoterapia zmienia standardy leczenia TNBC?

Metaanaliza sześciu badań fazy III obejmująca prawie 5000 pacjentek jednoznacznie potwierdza, że inhibitory PD-1/PD-L1 stanowią istotne uzupełnienie arsenału terapeutycznego w TNBC. Ponad dwukrotnie wyższa szansa uzyskania odpowiedzi na leczenie i wydłużenie czasu trwania odpowiedzi o około 3 miesiące przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa uzasadniają włączenie immunoterapii do standardów postępowania u wyselekcjonowanych pacjentek. Kluczem do sukcesu jest właściwa kwalifikacja – ocena ekspresji PD-L1, wykluczenie przeciwwskazań do immunoterapii oraz przygotowanie zespołu terapeutycznego do monitorowania i leczenia potencjalnych działań niepożądanych. Immunoterapia nie jest panaceum – część pacjentek nie odnosi korzyści, a u niektórych dochodzi do szybkiej progresji mimo leczenia. Niemniej, dla odpowiednio dobranych chorych z TNBC inhibitory punktów kontrolnych oferują realną szansę na wydłużenie życia i poprawę jego jakości.