imRECIST vs RECIST: nowa era oceny odpowiedzi na immunoterapię

Czy możemy lepiej oceniać odpowiedź na immunoterapię?

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego zrewolucjonizowały leczenie onkologiczne, ale ich specyficzny mechanizm działania stwarza wyzwania w ocenie skuteczności terapii. Atypowe wzorce odpowiedzi nowotworowej – w tym pojawienie się nowych ognisk lub początkowy wzrost zmian mierzalnych, po których następuje regresja – komplikują standardową ocenę radiologiczną według RECIST V.1.1. Badanie opublikowane w Journal for ImmunoTherapy of Cancer przedstawia kompleksową analizę tego zjawiska u prawie 3000 pacjentów leczonych atezolizumabem.

Jak zaprojektowano to badanie?

Autorzy przeprowadzili analizę post hoc indywidualnych danych z ośmiu badań klinicznych fazy II i III (POPLAR, BIRCH, OAK, IMvigor210, IMvigor211, IMmotion150, IMmotion151, IMbrave150). Do analizy włączono 2980 pacjentów: 1203 z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), 902 z rakiem pęcherza moczowego, 615 z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz 260 z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Wszyscy otrzymywali atezolizumab w dawce 1200 mg co 3 tygodnie, a część pacjentów z RCC i HCC dodatkowo bewacyzumab.

Kluczowym elementem badania było porównanie dwóch systemów oceny odpowiedzi: tradycyjnego RECIST V.1.1 oraz zmodyfikowanego imRECIST. ImRECIST pozwala na uwzględnienie dodatkowych skanów po radiologicznej progresji choroby, dodaje nowe mierzalne zmiany do całkowitego obciążenia nowotworem (zamiast automatycznie klasyfikować je jako progresję), a niezmierzalne nowe zmiany i progresja zmian pozadocelowych nie są brane pod uwagę przy ocenie PD. Co istotne, oceny obrazowe przeprowadzano w standaryzowany sposób co 6-9 tygodni we wszystkich badaniach.

Czym różni się pierwotna od wtórnej pseudoprogresji?

Badacze zidentyfikowali dwa odrębne wzorce atypowych odpowiedzi. Pierwotna pseudoprogresja charakteryzuje się poprawą kategorii odpowiedzi między pierwszą oceną według RECIST V.1.1 a imRECIST – najczęściej z PD do SD (8,7% pacjentów) lub z PD do PR/CR (1,7%). Występowała ona u 12,5% pacjentów z NSCLC i rakiem pęcherza, 10,1% z RCC oraz 7,7% z HCC.

Wtórna pseudoprogresja występuje po początkowej odpowiedzi lub stabilizacji choroby i objawia się różnicą w czasie wykrycia progresji między RECIST V.1.1 a imRECIST, bez zmiany kategorii odpowiedzi. Zidentyfikowano ją u 6,1% pacjentów z NSCLC, 4,4% z rakiem pęcherza, 8,6% z RCC i 10,8% z HCC. Mediana wydłużenia PFS wynosiła od 2,7 do 8,5 miesiąca w zależności od typu nowotworu, przy czym w RCC różnica była najwyraźniejsza (8,5 miesiąca dla pierwotnej vs 4,2 miesiąca dla wtórnej, p=0,003).

Jak pseudoprogresja wpływa na przeżycie pacjentów?

Analiza przeżycia całkowitego ujawniła istotne różnice w zależności od typu pseudoprogresji i nowotworu. Pacjenci z RECIST V.1.1 SD przekształconym w imRECIST PR (pierwotna pseudoprogresja) mieli porównywalne przeżycie do osób z konwencjonalną PR w raku pęcherza i HCC, natomiast w NSCLC i RCC różnice nie były statystycznie istotne, choć krzywe przeżycia układały się pomiędzy grupami SD i PR.

Szczególnie interesujące wyniki zaobserwowano u pacjentów z początkową PD według RECIST V.1.1. Ci, którzy następnie osiągnęli imRECIST PR, wykazywali znacząco dłuższe przeżycie we wszystkich typach nowotworów – ich krzywe przeżycia pokrywały się z krzywymi pacjentów z konwencjonalną PR. Z kolei pacjenci z imRECIST SD mieli lepsze rokowanie niż ci z potwierdzoną PD w NSCLC i raku pęcherza, ale nie w RCC i HCC.

W przypadku wtórnej pseudoprogresji obraz był bardziej zróżnicowany. U pacjentów z początkową PR nie stwierdzono istotnych różnic w OS, choć w raku pęcherza zaobserwowano trend w kierunku gorszego przeżycia (HR: 2,85; 95% CI 0,99-8,25). Natomiast w grupie z początkową SD, wtórna pseudoprogresja wiązała się z istotnie gorszym OS w RCC oraz trendem w tym kierunku w NSCLC i HCC.

Czy można przewidzieć wystąpienie pseudoprogresji?

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej wykazała ograniczoną wartość predykcyjną standardowych cech klinicznych. W NSCLC wiek, płeć, rasa, status palenia i histologia nie wykazywały związku z żadnym typem pseudoprogresji. Jedynym istotnym czynnikiem było większe obciążenie nowotworem, które rzadziej wiązało się z pierwotną pseudoprogresją (OR: 0,71; 95% CI 0,50-0,99), ale częściej z wtórną pseudoprogresją (OR: 1,52; 95% CI 1,07-2,16).

W raku pęcherza pierwotna pseudoprogresja była częstsza u osób rasy azjatyckiej, natomiast w RCC i HCC nie zidentyfikowano żadnych klinicznych predyktorów atypowych odpowiedzi. Te obserwacje podkreślają potrzebę poszukiwania alternatywnych biomarkerów molekularnych.

Jakie mechanizmy mogą leżeć u podstaw różnych wzorców pseudoprogresji?

Analiza profilów molekularnych w podgrupach pacjentów z NSCLC (N=310) i RCC (N=312) dostarczyła hipotez dotyczących biologicznych podstaw atypowych odpowiedzi. W NSCLC pierwotna pseudoprogresja wykazywała wzbogacenie mutacji w STAG2 – podjednostce kompleksu kohezynowego regulującego strukturę chromatyny. Ostatnie badania wskazują, że STAG2 może wpływać na ekspresję punktów kontrolnych immunologicznych, w tym PD-L1, oraz ograniczać sygnalizację interferonową. Zaburzenie STAG2 może więc prowadzić do immunosupresyjnych guzów, które mimo to są przygotowane do odpowiedzi na reaktywację immunologiczną przez inhibitory punktów kontrolnych.

W RCC obserwowano interesujące różnice w mutacjach genów szlaku mTOR. Mutacje TSC1 występowały wyłącznie w pierwotnej pseudoprogresji (31,3%), podczas gdy mutacje TSC2 pojawiały się w obu typach. Mimo że TSC1 i TSC2 tworzą kompleks hamartin-tuberlin negatywnie regulujący mTORC1, mogą mieć odrębne funkcje niezależne od mTOR, co może tłumaczyć różne reakcje immunologiczne nowotworów z mutacjami tych genów.

Wtórna pseudoprogresja charakteryzowała się odmiennymi profilami: w NSCLC wzbogaceniem mutacji ATR (8,7% vs 1,7%), a w RCC mutacji CDKN2A (31,3% vs 14,9%). Sugeruje to, że zaburzenia naprawy DNA lub progresji cyklu komórkowego w specyficznych kontekstach mogą przyczyniać się do opóźnionych dynamik odpowiedzi immunologicznej.

Czy ekspresja PD-L1 różnicuje typy pseudoprogresji?

Badanie ekspresji PD-L1 metodą immunohistochemii (test SP263) nie wykazało istotnych różnic między typami pseudoprogresji w NSCLC – zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej pseudoprogresji PD-L1 dodatnie było 64,7% guzów. W RCC zaobserwowano trend w kierunku częstszej ekspresji PD-L1 w pierwotnej pseudoprogresji (59,4% vs 37,5% w wtórnej), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej w porównaniu z pacjentami bez atypowych odpowiedzi (OR: 2,43; 95% CI 0,89-6,65).

Całkowite obciążenie mutacyjne guza (TMB) nie wykazywało związku z występowaniem pseudoprogresji w żadnym z badanych typów nowotworów, co sugeruje, że mechanizmy atypowych odpowiedzi mogą być bardziej złożone niż prosta zależność od immunogenności związanej z wysokim TMB.

Co to oznacza dla decyzji terapeutycznych?

Wyniki tego badania mają bezpośrednie konsekwencje dla codziennej praktyki onkologicznej. Po pierwsze, podkreślają ograniczenia RECIST V.1.1 w ocenie odpowiedzi na immunoterapię i wskazują na wartość zmodyfikowanych kryteriów uwzględniających specyfikę odpowiedzi immunologicznych. ImRECIST wykazał lepszą korelację z przeżyciem całkowitym, szczególnie w różnicowaniu między całkowitą odpowiedzią a stabilizacją lub progresją choroby.

Kluczowe jest rozróżnienie między pierwotną a wtórną pseudoprogresją, ponieważ mają one różne implikacje prognostyczne. Pacjenci z początkową PD według RECIST V.1.1, którzy następnie osiągają PR według imRECIST, mają przeżycie porównywalne do osób z konwencjonalną odpowiedzią – to silny argument za kontynuacją leczenia u wybranych pacjentów z radiologiczną progresją. Z drugiej strony, wtórna pseudoprogresja u pacjentów z początkową SD może wiązać się z gorszym rokowaniem, szczególnie w RCC, co sugeruje potrzebę ostrożności w interpretacji opóźnionej progresji.

Istotnym ograniczeniem pozostaje brak wiarygodnych predyktorów klinicznych pseudoprogresji. Identyfikacja molekularnych korelatów (jak mutacje STAG2, PIK3CA w NSCLC czy TSC1 w RCC) może w przyszłości umożliwić rozwój strategii opartych na biomarkerach, choć wymaga to walidacji prospektywnej.

Jakie pytania pozostają bez odpowiedzi?

Mimo kompleksowego charakteru tej analizy, pozostaje szereg kwestii wymagających dalszych badań. Przede wszystkim, retrospektywny charakter analizy post hoc ogranicza możliwość wyciągania definitywnych wniosków dotyczących korzyści z kontynuacji leczenia po progresji – jak podkreślają autorzy. Niezbędne są prospektywne badania randomizowane oceniające rzeczywistą wartość terapeutyczną leczenia poza progresją u pacjentów z różnymi wzorcami pseudoprogresji.

Kolejnym ograniczeniem jest włączenie do analizy pacjentów z RCC i HCC otrzymujących dodatkowo bewacyzumab. Bewacyzumab był wcześniej kojarzony z pseudoodpowiedzią lub pseudoprogresją w glejakach wielopostaciowych, więc jego wpływ na atypowe odpowiedzi w innych typach nowotworów oraz potencjalne interakcje z inhibitorami punktów kontrolnych wymagają wyjaśnienia.

Analiza molekularna, choć dostarczyła fascynujących hipotez, była ograniczona niewielką mocą statystyczną ze względu na rzadkość atypowych odpowiedzi i stosunkowo małe podgrupy. Walidacja funkcjonalna zidentyfikowanych asocjacji genetycznych jest niezbędna do potwierdzenia ich mechanistycznego znaczenia. Warto również rozszerzyć te analizy na inne inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD-1, anty-CTLA-4) oraz dodatkowe typy nowotworów.

Czy czas zmienić sposób oceny odpowiedzi na immunoterapię?

To obszerne badanie obejmujące prawie 3000 pacjentów dostarcza najbardziej kompleksowej do tej pory charakterystyki atypowych wzorców odpowiedzi na immunoterapię w nowotworach innych niż czerniak. Wyniki jednoznacznie wskazują, że tradycyjne kryteria RECIST V.1.1 nie w pełni oddają spektrum odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych, a zmodyfikowane kryteria imRECIST mogą lepiej przewidywać przeżycie całkowite.

Kluczowym odkryciem jest rozróżnienie między pierwotną a wtórną pseudoprogresją jako dwoma odrębnymi zjawiskami o różnej epidemiologii, znaczeniu prognostycznym i prawdopodobnie odmiennych mechanizmach biologicznych. Pierwotna pseudoprogresja z konwersją do PR wiąże się z korzystnym rokowaniem porównywalnym do konwencjonalnych odpowiedzi, podczas gdy wtórna pseudoprogresja może sygnalizować gorsze rokowanie, szczególnie u pacjentów z początkową stabilizacją choroby.

Identyfikacja molekularnych korelatów różnych wzorców pseudoprogresji otwiera drogę do rozwoju biomarkerów predykcyjnych, choć wymaga to dalszych badań walidacyjnych. W praktyce klinicznej wyniki te podkreślają znaczenie indywidualizacji decyzji terapeutycznych oraz potrzebę ostrożnej interpretacji radiologicznej progresji w kontekście immunoterapii. Dalsze udoskonalanie kryteriów oceny odpowiedzi oraz rozwój biomarkerów będą kluczowe dla optymalizacji wykorzystania inhibitorów punktów kontrolnych i poprawy wyników leczenia pacjentów onkologicznych.