Nowe opcje terapeutyczne w raku urotelialnym – wyniki badania COSMIC-021

Jakie nowe opcje terapeutyczne proponuje badanie COSMIC-021?

Badanie COSMIC-021 wykazało, że skojarzenie cabozantinibu z atezolizumabem wykazuje aktywność kliniczną u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym (UC) w czterech różnych kohortach: kwalifikujących się do cisplatyny, niekwalifikujących się do cisplatyny, po wcześniejszej chemioterapii oraz po wcześniejszym leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych (ICI). Wyniki tego wieloośrodkowego, otwartego badania fazy Ib rzucają nowe światło na potencjalne opcje terapeutyczne dla pacjentów z tym trudnym do leczenia nowotworem.

Standardem leczenia pierwszej linii w zaawansowanym raku urotelialnym jest obecnie pembrolizumab z enfortumab vedotin, niezależnie od kwalifikacji do cisplatyny. Inne opcje obejmują gemcytabinę i cisplatynę w połączeniu z niwolumabem jako terapię pierwszej linii oraz leczenie podtrzymujące awelumabem po braku progresji podczas chemioterapii opartej na platynie. Leczenie drugiej linii obejmuje monoterapię niwolumabem lub pembrolizumabem w monoterapii lub w połączeniu z enfortumab vedotin dla pacjentów, którzy nie otrzymali inhibitora punktów kontrolnych w pierwszej linii i u których nastąpiła progresja choroby. Pomimo postępów w leczeniu, wyniki kliniczne w chorobie przerzutowej pozostają niezadowalające, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym zaledwie 8%.

W badaniu uczestniczyło ponad 120 pacjentów podzielonych na cztery kohorty, z których większość miała chorobę przerzutową i wskaźnik ryzyka Bellmunta ≥1. Pacjenci otrzymywali doustnie cabozantinib w dawce 40 mg raz dziennie wraz z atezolizumabem podawanym dożylnie w dawce 1200 mg co 3 tygodnie. Głównym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oceniany przez badacza według kryteriów RECIST v1.1.

Cabozantinib hamuje wiele receptorów kinaz tyrozynowych zaangażowanych we wzrost guza, angiogenezę i immunosupresję, w tym MET, VEGFR i kinazy TAM (TYRO3, AXL i MER). Sprzyja to środowisku immunopermisywnemu, które może wzmacniać odpowiedź na inhibitory punktów kontrolnych. Wcześniejsze badania wykazały aktywność kliniczną cabozantinibu w połączeniu z niwolumabem lub atezolizumabem w różnych guzach litych.

Jakie są kluczowe wyniki w poszczególnych kohortach?

W kohorcie pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny, ORR wyniósł 30% (95% CI, 15-49), a wskaźnik kontroli choroby (DCR) 63%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 2,9 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) 23,5 miesiąca. Co istotne, u jednego z czterech pacjentów kontynuujących leczenie utrzymywała się całkowita odpowiedź (CR) trwająca 25 miesięcy. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 5,5 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (OS) 15,1 miesiąca. U 57% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie sumy wymiarów zmian docelowych.

W kohorcie pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny, ORR wyniósł 20% (95% CI, 8-39), a DCR aż 80%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,4 miesiąca, a mediana DOR 7,1 miesiąca. Jeden pacjent nadal otrzymujący leczenie miał utrzymującą się CR z DOR wynoszącym 22 miesiące. Mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca, a mediana OS 15,9 miesiąca. Zmniejszenie sumy wymiarów zmian docelowych wystąpiło u 74% pacjentów podlegających ocenie.

W kohorcie pacjentów po wcześniejszej chemioterapii, ORR wyniósł 27% (95% CI, 12-46), a DCR 63%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 3,0 miesiące, a mediana DOR 15,3 miesiąca. Pacjent kontynuujący leczenie miał trwającą CR z DOR wynoszącym 32 miesiące. Mediana PFS wyniosła 5,4 miesiąca, a mediana OS 10,3 miesiąca. Regresję zmian docelowych zaobserwowano u 53% pacjentów.

W kohorcie pacjentów po wcześniejszym leczeniu ICI, ORR był skromniejszy i wyniósł 10% (95% CI, 2-26), a DCR 61%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 5,5 miesiąca, a mediana DOR 4,1 miesiąca. Pacjent kontynuujący leczenie miał utrzymującą się częściowa odpowiedź (PR) z DOR wynoszącym 17 miesięcy. Mediana PFS wyniosła 3,0 miesiące, a mediana OS 8,2 miesiąca. Regresję zmian docelowych zaobserwowano u 55% pacjentów. Warto zauważyć, że odpowiedzi na wcześniejsze leczenie ICI w tej kohorcie były niskie (najlepsza ogólna odpowiedź na wcześniejsze ICI: jeden [3%] CR, dwa [6%] PR, 14 [45%] SD i 11 [35%] PD, z trzema [10%] nieznanymi).

Jak oceniono bezpieczeństwo i przebieg leczenia?

Mediana czasu obserwacji (zakres) wynosiła 22,2 miesiąca (10,5-45,1) dla pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny, 31,0 miesięcy (18,3-46,9) dla niekwalifikujących się do cisplatyny, 42,6 miesiąca (38,1-46,7) dla pacjentów po wcześniejszej chemioterapii i 36,0 miesięcy (26,1-44,3) dla pacjentów po wcześniejszym leczeniu ICI. Czterech pacjentów w kohorcie kwalifikującej się do cisplatyny i po jednym w pozostałych trzech kohortach pozostawało na leczeniu podczas ostatniej obserwacji. Najczęstszym powodem przerwania badania była progresja choroby (40%-60%).

Mediana czasu trwania leczenia (zakres) wynosiła 4,2 miesiąca (0,5-45,1) dla pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny, 5,3 miesiąca (0,7-29,9) dla niekwalifikujących się do cisplatyny, 4,3 miesiąca (0,6-38,7) dla pacjentów po wcześniejszej chemioterapii i 2,8 miesiąca (0,3-33,3) dla pacjentów po wcześniejszym leczeniu ICI. Zmniejszenie dawki cabozantinibu z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE) było konieczne u 27%-43% pacjentów, a mediana (zakres) średniej dawki doustnej cabozantinibu wynosiła odpowiednio 28,2 mg (6-40), 30,1 mg (1-40), 22,3 mg (7-40) i 25,4 mg (11-40). Opóźnienia w podawaniu atezolizumabu z powodu TEAE wystąpiły u 40%-63% pacjentów.

Profil bezpieczeństwa kombinacji był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami, bez nowych sygnałów bezpieczeństwa. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE) dowolnego stopnia wystąpiły u ≥90% pacjentów we wszystkich kohortach, przy czym 43-67% doświadczyło TRAE stopnia 3/4. Najczęstszymi TRAE były biegunka (30-43%), zmniejszony apetyt (23-39%) i zmęczenie (13-48%). TRAE prowadzące do przerwania stosowania obu leków wystąpiły u 3-19% pacjentów. Nie odnotowano TRAE stopnia 5. Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu związane z układem immunologicznym, niezależnie od przyczyny, wystąpiły u 52%-87% pacjentów; zdarzenia stopnia 3/4 wystąpiły u 20%-30%.

Czy biomarkery mogą kształtować indywidualizację terapii?

W ramach analizy biomarkerów nie wykazano związku między obciążeniem mutacyjnym guza (TMB) a odpowiedzią u respondentów w porównaniu z osobami nie odpowiadającymi na leczenie. Wśród pacjentów z ocenialną tkanką, sześciu miało mutację w genie FGFR3, przy czym czterech z nich miało stabilizację choroby jako najlepszą odpowiedź, a dwóch progresję choroby. Wyniki PD-L1 TPS (tumor proportion score) i CPS (combined positive score) nie różniły się między respondentami a osobami nie odpowiadającymi na leczenie. Co ciekawe, jedyny respondent w kohorcie po wcześniejszym leczeniu ICI miał wynik PD-L1 100% na podstawie zarówno TPS, jak i CPS.

Co istotne, pacjenci z wyższym wynikiem fibroblastów związanych z rakiem (CAF) mieli dłuższe PFS (HR, 0,60 [95% CI, 0,38-0,93]; P = 0,02) i OS (HR, 0,61 [95% CI, 0,39-0,97]; P = 0,04) w porównaniu z tymi z niższym wynikiem. Ponadto, w analizie zbiorczej kohort naiwnych na ICI, średnie poziomy białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy na początku badania były niższe u respondentów w porównaniu z osobami nie odpowiadającymi na leczenie. Pacjenci z poziomami CRP >mediany mieli krótsze PFS (HR, 3,19 [95% CI, 1,91-5,33]; P = 9,02 × 10^-6) i OS (HR, 4,92 [95% CI, 2,77-8,72]; P = 5,2 × 10^-8) w porównaniu z tymi z poziomami ≤mediany.

Zidentyfikowano cztery podtypy molekularne za pomocą klasteryzacji k-średnich i cztery podtypy molekularne za pomocą klas konsensusu klasyfikatora pojedynczych próbek, ale żaden z tych klastrów molekularnych nie był związany z odpowiedzią, PFS ani OS. Ponadto, poziomy barwienia guza dla AXL, CD8, C-MET, VEGFR-2, CD68 i gęstości naczyń związanych z guzem nie były związane z PFS ani OS.

Jak plasuje się kombinacja cabozantinibu z atezolizumabem w standardach leczenia UC?

Wyniki badania COSMIC-021 sugerują, że skojarzenie cabozantinibu z atezolizumabem wykazuje aktywność kliniczną u pacjentów z zaawansowanym UC, którzy kwalifikują się do cisplatyny, nie kwalifikują się do cisplatyny lub byli wcześniej leczeni chemioterapią, z umiarkowaną aktywnością kliniczną u pacjentów wcześniej leczonych ICI. Chociaż w kohorcie pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny kombinacja wykazała aktywność kliniczną (ORR 30%), wskaźniki odpowiedzi były stosunkowo niskie w porównaniu z enfortumab vedotin plus pembrolizumab (68%) czy chemioterapią (46-49%).

Warto zauważyć, że mediana OS przy stosowaniu cabozantinibu z atezolizumabem była również niska w porównaniu z enfortumab vedotin plus pembrolizumab (15,1 vs 31,5 miesiąca), co wskazuje, że kombinacja jest mniej korzystna w porównaniu ze standardem opieki w leczeniu pierwszej linii. Wskaźnik odpowiedzi na cabozantinib plus atezolizumab w kohorcie kwalifikującej się do cisplatyny (30%) był porównywalny z monoterapią atezolizumabem w badaniu fazy III IMvigor130 (23%), co sugeruje, że kombinacja ma ograniczony efekt addytywny.

Do 50% pacjentów z UC nie kwalifikuje się do leczenia cisplatyną. Schematy chemioterapii niezawierające cisplatyny były standardem opieki dla tych pacjentów, ale są związane z niskimi wskaźnikami kontroli choroby i nietolerancją. Chociaż wyniki skuteczności dla cabozantinibu z atezolizumabem były zachęcające, ORR nie wydawał się być lepszy w porównaniu z chemioterapią (20% vs 41%).

Pacjenci, u których doszło do progresji choroby po chemioterapii opartej na platynie, zwykle otrzymują pembrolizumab jako kolejną terapię. Monoterapia atezolizumabem nie poprawiła znacząco OS ani ORR w porównaniu z chemioterapią po chemioterapii opartej na platynie w badaniu fazy III IMvigor211. Chociaż wyniki skuteczności cabozantinibu z atezolizumabem w kohorcie pacjentów po wcześniejszej chemioterapii w COSMIC-021 są porównywalne z wynikami monoterapii atezolizumabem i ramionami chemioterapii IMvigor211, DOR był dłuższy dla cabozantinibu z atezolizumabem (15,3 miesiąca) i dla monoterapii atezolizumabem w IMvigor211 (21,7 miesiąca) w porównaniu z chemioterapią w IMvigor211.

Jakie są ograniczenia badania i dalsze kierunki badań?

W momencie rozpoczęcia badania COSMIC-021 brakowało prospektywnych badań u pacjentów wcześniej leczonych ICI. Zazwyczaj pacjenci ci byli leczeni chemioterapią opartą na platynie, ale było to poparte jedynie danymi retrospektywnymi, co podkreśla potrzebę nowych terapii. W COSMIC-021 cabozantinib z atezolizumabem wykazał jedynie umiarkowaną aktywność kliniczną u pacjentów wcześniej leczonych ICI. Podobnie, cabozantinib z atezolizumabem nie poprawił wyników klinicznych u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym ICI, co sugeruje, że ponowne stosowanie terapii opartych na ICI w nowotworach układu moczowo-płciowego wykazuje ograniczone korzyści.

Badanie ma kilka ograniczeń, w tym nierandomizowany projekt, małe kohorty rozszerzone oraz różnice w charakterystyce wyjściowej i medianie czasu obserwacji między kohortami. Innym ograniczeniem był brak danych na temat wcześniejszego leczenia ICI, takich jak rodzaj, czy było stosowane w leczeniu podtrzymującym czy opornym, oraz związanych z nim odpowiedzi.

Wyniki dla cabozantinibu plus atezolizumab u pacjentów naiwnych na ICI w COSMIC-021 wspierają dalsze badania nad cabozantinibem plus anty-PD-1/PD-L1 ICI w UC. Cabozantinib plus durwalumab jest oceniany w zaawansowanym UC i wariantach nie-UC po wcześniejszej chemioterapii platynowej w badaniu fazy II ARCADIA; wyniki wstępne wykazały wstępną aktywność.

Podsumowując, dalsze oceny mogą pomóc w określeniu optymalnego zastosowania kombinacji cabozantinibu z ICI w zaawansowanym UC, a szczególnie obiecujące wydają się być biomarkery takie jak poziom CRP i wyniki CAF, które mogą pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z tej kombinacji.

Podsumowanie

Badanie COSMIC-021 oceniło skuteczność kombinacji cabozantinibu z atezolizumabem w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego w czterech kohortach pacjentów. Najwyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) zaobserwowano w grupie kwalifikującej się do cisplatyny (30%) oraz po wcześniejszej chemioterapii (27%). W grupie niekwalifikującej się do cisplatyny ORR wyniósł 20%, a u pacjentów po wcześniejszym leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych – 10%. Mediana przeżycia całkowitego wahała się od 8,2 do 15,9 miesięcy w zależności od kohorty. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi w postaci biegunki, zmniejszonego apetytu i zmęczenia. Analiza biomarkerów wykazała, że wyższy wynik fibroblastów związanych z rakiem oraz niższe poziomy białka C-reaktywnego korelowały z lepszymi wynikami leczenia. Choć kombinacja wykazuje aktywność kliniczną, jej skuteczność jest niższa w porównaniu z obecnymi standardami leczenia, szczególnie w pierwszej linii terapii.