Ponowne leczenie ICI po Atez+Bev w uHCC: analiza skuteczności

Czy ponowne leczenie ICI po Atez+Bev ma sens kliniczny?

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) pozostaje jednym z najczęstszych nowotworów wątroby – w 2020 roku odnotowano około 905 607 nowych przypadków i 830 180 zgonów na całym świecie. Prognozy są niepokojące: szacuje się, że do 2040 roku zachorowalność i śmiertelność mogą wzrosnąć o ponad 55%. Chociaż około 60% przypadków HCC jest związanych z wirusowym zapaleniem wątroby, wzrasta liczba zachorowań na HCC o etiologii niewwirusowej, co wiąże się z epidemią zespołu metabolicznego.

Dla pacjentów z nieresekcyjnym HCC (uHCC) w ciągu ostatniej dekady opracowano szereg terapii systemowych. W 2020 roku badanie IMbrave150 wykazało, że kombinacja atezolizumabu i bewacyzumabu (Atez+Bev) jako standardowa terapia pierwszej linii poprawia rokowanie w porównaniu z monoterapią sorafenibem, wcześniejszym standardem opieki. Na podstawie tych wyników aktualne wytyczne dotyczące leczenia systemowego uHCC zalecają Atez+Bev jako terapię pierwszej linii, obok kombinacji durwalumabu i tremelimumab (Dur+Tre).

Mimo dostępności tych schematów opartych na inhibitorach punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), terapia sekwencyjna po pierwszej linii ICI pozostaje empiryczna. Skuteczność i bezpieczeństwo ponownego zastosowania ICI nie są znane z powodu braku danych z badań prospektywnych. W praktyce klinicznej decyzja o ponownym leczeniu ICI opiera się na osądzie lekarza prowadzącego, charakterystyce klinicznej pacjenta, profilu toksyczności oraz lokalnych regulacjach i dostępności leków w poszczególnych krajach.

Z drugiej strony, mimo korzystnych wyników leczenia ICI, mogą one wywoływać zdarzenia niepożądane związane z odpowiedzią immunologiczną (irAEs) – autoimmunologiczne działania uboczne dotyczące różnych układów narządowych. Wcześniejsze badania dotyczące różnych nowotworów wykazały 28,8% wskaźnik nawrotu irAE w tym samym narządzie po ponownym leczeniu ICI; jednak brakuje szczegółowych informacji na temat ciężkości i wyników.

Jak zaprojektowano badanie nad ponownym leczeniem ICI?

Przeprowadzono wieloośrodkową analizę retrospektywną w dziewięciu instytucjach w Japonii. Badanie objęło pacjentów z uHCC, którzy otrzymali schematy oparte na ICI po początkowej terapii Atez+Bev. Kryteria włączenia obejmowały: rozpoznanie HCC w stadium BCLC B lub C, stan sprawności ECOG-PS ≤2, historię ponownego leczenia ICI, klasę Child–Pugh A oraz dostępność pełnych danych klinicznych i oceny skuteczności.

Do retrospektywnej grupy włączono pacjentów, którzy przerwali Atez+Bev z powodu progresji choroby (PD) i otrzymali schemat oparty na ICI jako późniejszą linię leczenia, doświadczyli irAE wymagającego przerwania Atez+Bev i następnie przeszli ponowne leczenie ICI po poprawie, przeszli terapię konwersyjną (resekcja, ablacja lub chemoembolizacja przezskórna [TACE] w celach leczniczych) po Atez+Bev, ale następnie wymagali leczenia ICI z powodu nawrotu, oraz przerwali Atez+Bev po osiągnięciu całkowitej odpowiedzi (CR) na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST), ale następnie wymagali leczenia ICI z powodu nawrotu.

Pacjenci otrzymywali 1200 mg atezolizumabu i 15 mg/kg masy ciała bewacyzumabu dożylnie co 3 tygodnie, zgodnie z protokołem badania IMbrave150. Schemat STRIDE obejmował durwalumab 1500 mg i tremelimumab 300 mg w dniu 1, a następnie durwalumab 1500 mg co 4 tygodnie, zgodnie z protokołem badania HIMALAYA. Monoterapia Dur składała się z durwalumabu 1500 mg podawanego co 4 tygodnie.

Najlepszą odpowiedź radiograficzną na leczenie oceniano za pomocą kryteriów RECIST w wersji 1.1. Ocenę odpowiedzi radiologicznej przeprowadzano 6–8 tygodni po rozpoczęciu Atez+Bev, a następnie co 8–12 tygodni. Decyzję o ponownym leczeniu ICI podejmował lekarz prowadzący po dokładnej ocenie czynników, takich jak brak skutecznych alternatywnych metod leczenia oraz ustalenie, że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem nawrotu irAE.

Kto kwalifikował się do ponownego leczenia ICI?

Spośród 75 pacjentów z uHCC, którzy przeszli sekwencyjne ponowne leczenie ICI po początkowej terapii Atez+Bev, mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres 42–91 lat), a 77,3% stanowili mężczyźni. Etiologia obejmowała wirusowe zapalenie wątroby typu B (n=16), typu C (n=31) oraz choroby wątroby o etiologii niewwirusowej (n=28). Mediana punktacji ALBI wynosiła −2,58 (zakres −3,30 do −1,79), a stopnie mALBI wynosiły: 1 (n=36), 2a (n=24) i 2b (n=15). Stadium BCLC B i C stwierdzono odpowiednio u 41 i 34 pacjentów.

Mediana stężenia alfa-fetoproteiny (AFP) wynosiła 12,0 ng/ml (zakres 1,2–209 250,0), a des-gamma-karboksyprotrombiny (DCP) – 253,0 ng/ml (zakres 12,0–911 202,0). Szesnastu pacjentów otrzymało Atez+Bev jako późniejszą linię leczenia; jednak wszyscy pacjenci byli naiwni wobec leczenia ICI. Mediana okresu obserwacji wynosiła 25,7 miesiąca (zakres 2,9–45,0 m).

Typy ICI podczas ponownego leczenia obejmowały: Dur+Tre (n=58), Atez+Bev (n=15) i monoterapia Dur (n=2). Warto zauważyć, że grupa kwalifikująca się do ponownego leczenia ICI miała wyższą proporcję pacjentów z mALBI 2b i punktacją Child–Pugh równą 6 niż grupa niekwalifikująca się do ponownego leczenia. Innymi słowy, pacjenci kwalifikujący się do ponownego leczenia ICI mieli korzystną funkcję wątroby, nawet w obrębie klasy Child–Pugh A.

Jakie wyniki przyniosło ponowne leczenie ICI?

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik kontroli choroby (DCR) dla początkowej terapii Atez+Bev wynosiły odpowiednio 34,7% i 89,3%. Po ponownym leczeniu ICI ogólny ORR wynosił 18,7%, a DCR 54,7%. Odpowiedź przeciwnowotworowa różniła się w zależności od schematu ponownego leczenia (Dur+Tre, ponowne Atez+Bev i monoterapia durwalumabem: ORR odpowiednio 17,2%, 26,7% i 0%; DCR odpowiednio 51,7%, 66,7% i 50,0%); jednak nie zaobserwowano istotnych różnic między tymi grupami.

Diagram Sankeya ilustruje przejścia w odpowiedziach przeciwnowotworowych od początkowej terapii Atez+Bev do ponownego leczenia ICI. Spośród 26 pacjentów, którzy osiągnęli częściową odpowiedź (PR) podczas początkowej terapii Atez+Bev, wyniki po ponownym leczeniu ICI były następujące: CR osiągnięto w 2 przypadkach (7,7%), PR w 5 (19,2%), stabilną chorobę (SD) w 12 (46,2%) i progresję choroby (PD) w 7 (26,9%). Ponadto wśród pacjentów, którzy wykazali SD podczas początkowej terapii Atez+Bev, około połowy osiągnęło kontrolę choroby (≥SD), przy czym 5 pacjentów osiągnęło PR (12,2%), 14 utrzymało SD (34,1%), a 22 doświadczyło PD (53,7%).

Wielu pacjentów z PD podczas leczenia pierwszej linii prawdopodobnie nie zareaguje na ponowne leczenie ICI. Jednak tylko dwóch z tych pacjentów osiągnęło CR po ponownym leczeniu ICI. Obaj pacjenci przerwali początkową terapię Atez+Bev z powodu PD, a Dur+Tre podano jako leczenie drugiej linii bez historii stosowania MTA.

Jak odpowiedź na leczenie wpływa na przeżycie?

Mediana przeżycia całkowitego (OS) po początkowym podaniu Atez+Bev w grupach PD, SD i PR wynosiła odpowiednio 34,9 miesiąca (95% CI: 2,8–nie osiągnięto [NA]), 33,7 miesiąca (95% CI: 25,9–41,7) i NA (95% CI: 32,8–NA) (p=0,019). Pacjenci, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź (≥PR) podczas początkowej terapii Atez+Bev, wykazali dłuższe przeżycie niż ci z SD lub PD.

Co więcej, na podstawie najlepszej odpowiedzi przeciwnowotworowej na ponowne leczenie ICI, pacjenci, którzy osiągnęli kontrolę choroby (≥SD), wykazali znacząco dłuższe przeżycie zarówno po początkowej terapii Atez+Bev (p<0,001), jak i po sekwencyjnym ponownym leczeniu ICI (p=0,001) w porównaniu z tymi z PD.

W modelu proporcjonalnych hazardów Coxa dla OS od początkowej terapii Atez+Bev, analiza jednowariancyjna zidentyfikowała kontrolę choroby (CR+PR+SD) (HR: 0,158; 95% CI: 0,068–0,366; p<0,001) oraz obiektywną odpowiedź (CR+PR) (HR: 0,323; 95% CI: 0,137–0,762; p=0,010) jako istotne czynniki przedłużające OS. W analizie wielowariancyjnej obiektywna odpowiedź na początkową terapię Atez+Bev pozostała niezależnym predyktorem OS (HR: 0,336; 95% CI: 0,141–0,804; p=0,014).

Odnośnie OS po ponownym leczeniu ICI, analiza jednowariancyjna wykazała, że stopień ALBI 1 (HR: 0,259; 95% CI: 0,078–0,857; p=0,027), kontrola choroby przez ponowne leczenie ICI (CR+PR+SD) (HR: 0,231; 95% CI: 0,101–0,527; p<0,001) oraz obiektywna odpowiedź przez ponowne leczenie ICI (CR+PR) (HR: 0,100; 95% CI: 0,014–0,739; p=0,024) były istotnie związane z dłuższym przeżyciem. W analizie wielowariancyjnej kontrola choroby podczas ponownego leczenia ICI pozostała niezależnym czynnikiem prognostycznym dla OS po ponownym leczeniu ICI (HR: 0,351; 95% CI: 0,149–0,825; p=0,016).

Co predysponuje do sukcesu ponownego leczenia ICI?

Analiza wielowariancyjna wykazała, że tylko obiektywna odpowiedź (PR+CR) na początkową terapię Atez+Bev była istotnym niezależnym czynnikiem związanym z kontrolą choroby (≥SD) po ponownym leczeniu ICI (OR: 3,790; 95% CI: 1,280–11,200; p=0,016). To odkrycie podkreśla znaczenie wcześniejszej odpowiedzi nowotworu jako kluczowego kryterium doboru kandydatów do ponownego leczenia ICI.

Warto zauważyć, że dodatkowe dowody potwierdzają, iż pacjenci reagujący na wcześniejszą terapię ICI mają większe prawdopodobieństwo skorzystania z kolejnych schematów. Na przykład badanie przeprowadzone na Tajwanie wykazało, że pacjenci reagujący na terapię anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) mieli znacząco wyższe ORR dla ponownego leczenia durwalumabem niż niereagujący (31,3% vs. 8,7%).

Natomiast w naszej grupie dwóch pacjentów, którzy doświadczyli PD podczas początkowej terapii Atez+Bev, osiągnęło CR po otrzymaniu Dur+Tre. Wynik ten jest zgodny z pojawiającymi się danymi sugerującymi, że zmiana schematów ICI, szczególnie tych ukierunkowanych na różne szlaki immunologiczne, może pokonać mechanizmy oporności w wybranych przypadkach. Jednak ogólna skuteczność leczenia Dur+Tre po wcześniejszej terapii ICI była ograniczona. Niedawne wieloośrodkowe badanie w Japonii wykazało ORR na poziomie 0%–5%, co podkreśla znaczenie starannej selekcji pacjentów do sekwencyjnego ponownego leczenia ICI.

Czy ponowne leczenie ICI jest bezpieczne?

Częstość występowania irAE wymagających kortykosteroidów była wyższa po ponownym leczeniu ICI (26,7%) niż po początkowej terapii Atez+Bev (17,3%). Najczęstszym irAE wymagającym kortykosteroidów podczas początkowej terapii Atez+Bev była gorączka (4,0%), a najczęstszymi irAE po ponownym leczeniu ICI były zapalenie jelit i wysypka (po 6,7%), a następnie gorączka i uszkodzenie wątroby (po 5,3%).

Co ważne, tylko 2 z 13 pacjentów (15,4%) z historią irAE leczonych kortykosteroidami doświadczyło nawrotu irAE po ponownym leczeniu ICI. Jeden pacjent rozwinął gorączkę wymagającą kortykosteroidów podczas początkowej terapii Atez+Bev, a gorączka nawróciła podczas ponownego leczenia ICI z Dur+Tre. Drugi pacjent stosował kortykosteroidy z powodu niewydolności przysadki i nadnerczy podczas początkowej terapii Atez+Bev, rozwinął zapalenie jelit i wysypkę podczas ponownego leczenia ICI z Dur+Tre i był leczony kortykosteroidami.

Dwóch pacjentów rozwinęło irAE wymagające kortykosteroidów z powodu uszkodzenia wątroby podczas początkowej terapii Atez+Bev, a po ponownym leczeniu ICI (ponowne podanie Atez+Bev) nie zaobserwowano nawrotu uszkodzenia wątroby. Te wyniki sugerują, że ponowne leczenie ICI może być bezpiecznie wykonywane u odpowiednio wybranych pacjentów z odpowiednim monitorowaniem, nawet u tych z historią ciężkich irAE.

Dlaczego niektórzy pacjenci nie reagują na ponowne leczenie?

Chociaż pewien stopień korzyści klinicznych zaobserwowano w przypadku ponownego zastosowania ICI w naszej grupie, niektórzy pacjenci wykazali ograniczoną lub żadną odpowiedź. Ta heterogeniczność skuteczności leczenia może być częściowo wyjaśniona biologicznymi mechanizmami oporności. Na przykład przebudowa mikrośrodowiska immunologicznego po początkowej ekspozycji na ICI może zmniejszyć odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową podczas ponownego leczenia.

Dodatkowo czynniki wewnętrzne nowotworu lub zmiany w szlakach sygnalizacyjnych interferonu-γ przyczyniają się do nabytej oporności. Ponadto edycja immunologiczna i ewolucja klonalna mogą prowadzić do zmniejszonej antygenowości nowotworu w czasie, a w raku wątrobowokomórkowym aktywacja szlaku WNT/β-katenina jest związana z fenotypem wykluczenia immunologicznego i słabą odpowiedzią na ICI. Łącznie te mechanizmy mogą leżeć u podstaw braku korzyści u niektórych pacjentów, podkreślając znaczenie selekcji pacjentów opartej na biomarkerach w przyszłych strategiach ponownego leczenia.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Sekwencyjne ponowne leczenie ICI po terapii Atez+Bev może stanowić realną opcję terapeutyczną dla wybranych pacjentów z uHCC, szczególnie tych, którzy osiągają kontrolę choroby podczas początkowej terapii. Kluczowym odkryciem jest to, że obiektywna odpowiedź na początkową terapię Atez+Bev (≥PR) jest niezależnym predyktorem zarówno dłuższego przeżycia całkowitego, jak i kontroli choroby po ponownym leczeniu ICI. Profil bezpieczeństwa ponownego leczenia ICI jest akceptowalny – nawrót irAE w tym samym narządzie był rzadki (15,4% u pacjentów z historią irAE). Chociaż częstość irAE wymagających kortykosteroidów była nieco wyższa po ponownym leczeniu (26,7% vs. 17,3%), większość zdarzeń była łagodna lub umiarkowana. Te odkrycia stanowią podstawę dla przyszłych badań prospektywnych mających na celu udoskonalenie strategii leczenia i poprawę rokowania w tej wymagającej populacji pacjentów.

Pytania i odpowiedzi