Przełom w leczeniu ES-SCLC: wyniki badania CeLEBrATE

Czy nowatorskie podejście zmienia oblicze leczenia ES-SCLC?

Badanie CeLEBrATE przedstawia obiecującą strategię leczenia rozległej postaci drobnokomórkowego raka płuca (ES-SCLC) poprzez połączenie inhibicji VEGF i PD-L1 z chemioterapią opartą na platynie. Drobnokomórkowy rak płuca, stanowiący około 13-15% wszystkich nowotworów płuc, charakteryzuje się szybką proliferacją, wysoką unaczynieniem i wczesnym rozsiewem przerzutowym, co czyni go jednym z najbardziej agresywnych nowotworów z 5-letnią przeżywalnością poniżej 7%. Większość pacjentów (60-70%) diagnozowana jest w stadium rozległym, co znacząco ogranicza możliwości terapeutyczne.

Przez prawie 40 lat standardem leczenia pierwszej linii ES-SCLC pozostawała kombinacja platyny (cisplatyna lub karboplatyna) z etopozydem, dająca obiektywną odpowiedź u 50-70% pacjentów, jednak z ograniczoną trwałością i medianą całkowitego przeżycia (mOS) wynoszącą zaledwie 9-11 miesięcy. Przełom nastąpił w 2019 roku, gdy FDA zatwierdziła inhibitor PD-L1 atezolizumab w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie jako leczenie pierwszej linii u pacjentów z chorobą w stadium rozległym. Badania IMpower133 i CASPIAN wykazały, że dodanie inhibitorów PD-L1 (atezolizumab lub durwalumab) do chemioterapii platyna-etopozyd poprawia przeżycie całkowite, zwiększając mOS o około 2 miesiące (12,3-13,0 miesięcy vs 10,3-10,5 miesięcy).

Czy inhibicja VEGF może wzmocnić działanie immunoterapii?

Angiogeneza odgrywa kluczową rolę w podtrzymywaniu wysokiego tempa wzrostu i inwazyjności charakterystycznej dla SCLC. Bevacizumab, rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko VEGF-A, hamuje neoangiogenezę mediowaną przez VEGF. Wcześniejsze badania (SALUTE, FARM6PMFJM) wykazały, że dodanie bevacizumabu do chemioterapii opartej na platynie poprawia przeżycie wolne od progresji (PFS), jednak bez istotnej poprawy OS.

Badania wykazały złożoną relację między angiogenezą a układem immunologicznym. Aktywacja szlaku VEGF prowadzi do zmniejszonej odpowiedzi przeciwnowotworowej poprzez hamowanie dojrzewania komórek dendrytycznych i aktywacji limfocytów T, co skutkuje immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem. Sugeruje to, że połączenie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICIs) z lekami antyangiogennymi może zwiększyć infiltrację limfocytów T w mikrośrodowisku guza, wzmocnić zabijanie komórek nowotworowych przez limfocyty T indukowane immunoterapią i przekładać się na synergistyczne działanie przeciwnowotworowe.

Jak zaprojektowano badanie CeLEBrATE?

Badanie CeLEBrATE było wieloośrodkowym badaniem fazy II z jednym ramieniem, sponsorowanym przez GOIRC i częściowo wspieranym przez Roche, oceniającym bevacizumab, atezolizumab, karboplatynę i etopozyd jako leczenie pierwszej linii pacjentów z ES-SCLC. Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym ES-SCLC, z mierzalną chorobą według kryteriów RECIST V.1.1 i stanem sprawności ECOG 0 lub 1, którzy nie otrzymali wcześniejszego leczenia systemowego. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu również kwalifikowali się pod warunkiem spełnienia określonych kryteriów.

Pacjenci otrzymywali karboplatynę (AUC 5 ml/min, dzień 1), etopozyd (100 mg/m², dni 1-3), bevacizumab (7,5 mg/kg, dzień 1) i atezolizumab (1200 mg, dzień 1) co 3 tygodnie przez 4-6 kursów (faza indukcji), a następnie bevacizumab i atezolizumab co 3 tygodnie (faza podtrzymująca) przez maksymalnie 18 cykli lub do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, odmowy pacjenta lub utraty korzyści klinicznej. Leczenie atezolizumabem po radiologicznej progresji było dozwolone, pod warunkiem że pacjent nadal odnosił korzyść kliniczną. Profilaktyczne napromienianie mózgu (PCI) i konsolidacyjna radioterapia klatki piersiowej nie były dozwolone podczas badania.

Głównym punktem końcowym badania był wskaźnik przeżycia całkowitego po roku. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR), PFS i bezpieczeństwo. Oceny guza przeprowadzano w fazie przesiewowej i co 9 tygodni przez pierwsze 54 tygodnie, a następnie co 12 tygodni aż do wystąpienia progresji choroby.

W badaniu wzięło udział 53 pacjentów, w tym 24 kobiety (45,3%), z medianą wieku 65 lat. Większość stanowili aktywni palacze (45,3%) lub byli palacze (49,1%). Stan sprawności ECOG wynosił 1 u 22 pacjentów (41,5%), a na początku leczenia u 10 pacjentów (18,9%) występowały przerzuty do mózgu, u 13 (24,5%) przerzuty do wątroby, a u 12 (22,6%) przerzuty do kości. Mediana sumy najdłuższych średnic zmian docelowych wynosiła 118 mm.

Czy wyniki potwierdzają skuteczność kombinowanej terapii?

Przy medianie obserwacji wynoszącej 23,4 miesiąca, główny cel badania został osiągnięty – wskaźnik przeżycia całkowitego po roku wyniósł 61,8% (90% CI: 50,7% do 72,8%; p=0,04), z medianą OS 12,9 miesięcy (95% CI: 11,6 do 17,5). Progresję choroby zaobserwowano u 43 pacjentów, a 7 zmarło bez radiologicznych dowodów progresji, z medianą PFS wynoszącą 6,2 miesiąca (95% CI: 5,4 do 6,6). Wśród 48 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, częściową odpowiedź (PR) zaobserwowano u 40 (ORR: 83,3%), stabilną chorobę u 4 przypadków, a progresję choroby jako najlepszą odpowiedź u 4 przypadków. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 4,2 miesiąca.

11 pacjentów (20,8%) otrzymywało atezolizumab po progresji choroby zdefiniowanej według RECIST. Mediana liczby kursów atezolizumabu otrzymanych po progresji wynosiła 2 (zakres: 1-24), z medianą PFS po progresji wynoszącą 1,8 miesiąca.

Profil bezpieczeństwa terapii czterolekowej wymagał uwagi. Ogółem, zdarzenia niepożądane stopnia 3-4 zgłoszono u 64,2% pacjentów. Hematologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3-4 wystąpiły u 56,6% pacjentów, najczęściej neutropenia (52,8%), anemia (7,6%), leukopenia, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna (po 5,7%). Niehematologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3-4 zgłoszono u 18,9% pacjentów, najczęściej hiponatremia (11,3%) oraz nadciśnienie tętnicze, incydenty zakrzepowo-zatorowe i zmęczenie (po 5,7%).

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem bevacizumabem obejmowały nadciśnienie tętnicze (G3-4 u 5,7%), incydenty zakrzepowo-zatorowe (G3-4 u 5,7%), krwawienia i proteinurię (G3-4 u 1,9% każde). Toksyczność wymagała redukcji dawki u 45,3% pacjentów podczas fazy indukcji, a 73,6% i 69,6% opóźniło co najmniej jeden kurs leczenia odpowiednio w fazie indukcji i podtrzymującej. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu toksyczności.

Poważne zdarzenia niepożądane z jakiejkolwiek przyczyny zgłoszono u 58,5% pacjentów, z czego 35,8% było związanych z leczeniem. Wystąpiły cztery zdarzenia niepożądane stopnia 5: dwa wstrząsy septyczne podczas gorączki neutropenicznej, jedna pancytopenia i jedno zapalenie trzustki.

Chociaż badanie jest formalnie pozytywne, zaobserwowany jednoroczny OS (61,8%) był niższy niż zakładany poziom skuteczności (70%). Oczekiwana poprawa przeżycia w leczeniu eksperymentalnym była prawdopodobnie zbyt ambitna, ale uzasadniona przyjęciem ścisłych kryteriów włączenia wymaganych do zagwarantowania bezpieczeństwa pacjentów stosujących bevacizumab oraz zrównoważenia kosztów ekonomicznych i potencjalnej toksyczności badanego schematu czterolekowego.

Pomimo wyższego jednorocznego OS w badaniu CeLEBrATE w porównaniu z randomizowanymi badaniami kontrolowanymi fazy III z platyna-etopozydem i inhibitorem PD-L1 (np. IMpower133 i CASPIAN), mediana OS była podobna do obserwowanej w tych badaniach (12,9 miesięcy vs 12,3-13,0 miesięcy). Może to wynikać z braku rzeczywistej skuteczności dodania bevacizumabu w badaniu, ograniczeń porównań między badaniami lub potencjalnego efektu aktywacji immunologicznej. Ten ostatni może nie prowadzić do wyraźnej poprawy mediany OS, ale może przynieść korzyści podgrupie pacjentów w długim okresie, co sugeruje “ogon” krzywych przeżycia, podobny do około 10-12% długoterminowych pacjentów, którzy przeżyli z inhibicją PD-L1 plus chemioterapią platyna-etopozyd w badaniach rejestracyjnych.

Jakie wyzwania i perspektywy niesie przyszłość leczenia ES-SCLC?

Warto odnotować, że strategie mające na celu poprawę wyników leczenia pacjentów z ES-SCLC i rozszerzenie odsetka pacjentów, którzy odnoszą korzyści z ICIs, stanowią wysoce niezaspokojoną potrzebę w SCLC. Kombinacja innych inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego, mianowicie CTLA-4 i TIGIT, z inhibicją PD-L1 była rozczarowująca. Biorąc pod uwagę plejotropowe działanie immunosupresyjne, połączona inhibicja szlaku VEGF wraz z inhibicją PD-L1 jest atrakcyjną strategią, ponieważ zakłada się, że wzmacnia aktywację przeciwnowotworowego układu odpornościowego uwolnioną przez ICIs, zgodnie z odpowiednimi przedklinicznymi modelami in vivo SCLC.

Należy wspomnieć o wynikach badania BEAT-SC, randomizowanej próby kontrolowanej placebo fazy III, porównującej bevacizumab lub placebo w połączeniu z atezolizumabem i chemioterapią opartą na platynie i etopozydzie, które jest obecnie prowadzone w Chinach i Japonii. Badanie wykazało, że mediana PFS, główny punkt końcowy badania, była znacznie dłuższa w ramieniu z bevacizumabem niż w ramieniu z placebo (5,7 vs 4,4 miesiąca, HR 0,70). Jednak trzecia analiza okresowa OS nie wykazała korzyści z dodania bevacizumabu do atezolizumabu-karboplatyny-etopozydu (14,1 vs 16,0 miesięcy, HR: 1,07). W obu tych badaniach neutropenię stopnia ≥3 zgłoszono u 60-70% pacjentów, poważne zdarzenia niepożądane u 35-47%, a zgony związane z leczeniem u 3,0-4,5%.

Ograniczenia badania CeLEBrATE obejmują jego projekt i wskaźniki toksyczności. Ponieważ jest to badanie fazy II z jednym ramieniem, jego celem było dostarczenie sygnału aktywności dodania bevacizumabu do atezolizumabu-karboplatyny-etopozydu, co uniemożliwia wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Ponadto, tymczasowe wyniki badania BEAT-SC nakazują ostrożność w interpretacji wyników badania CeLEBrATE.

W zakresie toksyczności, podczas leczenia badanymi lekami nie pojawiły się nowe obawy dotyczące bezpieczeństwa. Toksyczność hematologiczna, a mianowicie neutropenia, gorączka neutropeniczna i trombocytopenia, nie była znacząco częściej zgłaszana niż w innych badaniach z kombinacjami chemioterapii z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego i/lub inhibitorami angiogenezy w tym samym wskazaniu. Niemniej jednak zaobserwowano dwa zgony z powodu sepsy w gorączce neutropenicznej i jeden z powodu pancytopenii, prawdopodobnie dlatego, że G-CSF jako profilaktyka pierwotna nie był dozwolony zgodnie z protokołem badania. Ogółem, zgony z powodu toksyczności wystąpiły u 7,5% pacjentów, nieco więcej niż zaobserwowano w badaniu CASPIAN i innych badaniach łączonej inhibicji angiogenezy i punktów kontrolnych układu immunologicznego (3,0-4,5%).

Badanie CeLEBrATE sugeruje, że inhibicja VEGF, w tym przypadku za pomocą bevacizumabu, może potencjalnie zwiększyć skuteczność standardowego leczenia pierwszej linii karboplatyną-etopozydem-atezolizumabem u pacjentów z ES-SCLC, przy zachowaniu ogólnie akceptowalnego profilu bezpieczeństwa. Wyniki te otwierają drogę do dalszych badań nad optymalnym wykorzystaniem kombinacji inhibitorów angiogenezy i immunoterapii w leczeniu tego trudnego nowotworu.

Podsumowując, kombinacja bevacizumabu, atezolizumabu, karboplatyny i etopozydu jest wykonalna i aktywna w leczeniu pierwszej linii pacjentów z ES-SCLC. Chociaż toksyczność musi być starannie zarządzana poprzez odpowiednią selekcję pacjentów i właściwe stosowanie profilaktyki G-CSF, dane z badania CeLEBrATE sugerują, że połączone hamowanie angiogenezy i punktów kontrolnych układu immunologicznego może być skuteczne w tak trudnym schorzeniu jak ES-SCLC.

Podsumowanie

Badanie CeLEBrATE oceniało skuteczność kombinowanej terapii w leczeniu rozległej postaci drobnokomórkowego raka płuca, łączącej bevacizumab, atezolizumab, karboplatynę i etopozyd. W wieloośrodkowym badaniu fazy II uczestniczyło 53 pacjentów. Główny cel badania został osiągnięty – wskaźnik rocznego przeżycia całkowitego wyniósł 61,8%, z medianą przeżycia 12,9 miesięcy. Częściową odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 83,3% pacjentów. Terapia wiązała się z istotnymi działaniami niepożądanymi, głównie hematologicznymi, występującymi u 64,2% pacjentów. Odnotowano cztery zgony związane z leczeniem. Mimo że wyniki są obiecujące, badanie BEAT-SC prowadzone w Chinach i Japonii nie wykazało korzyści w całkowitym przeżyciu po dodaniu bevacizumabu. Badanie CeLEBrATE sugeruje, że połączone hamowanie angiogenezy i punktów kontrolnych układu immunologicznego może być skuteczną strategią w leczeniu ES-SCLC, jednak wymaga starannego monitorowania bezpieczeństwa pacjentów.