Przełom w leczeniu NSCLC: nowe kombinacje terapeutyczne bez chemioterapii

Czy nowe terapie zmieniają oblicze leczenia NSCLC?

Nowa nadzieja dla pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca po niepowodzeniu immunoterapii – wyniki badania MORPHEUS-Lung wskazują na skuteczność kombinacji bez chemioterapii. Badanie oceniło połączenie atezolizumabu z bewacyzumabem, z lub bez radioterapii stereotaktycznej, porównując je ze standardową terapią docetakselem.

Rak płuca pozostaje wiodącą przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie, stanowiąc około 13% wszystkich nowych zachorowań na nowotwory. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest dominującym podtypem, obejmującym około 85% wszystkich przypadków raka płuca, z gruczolakorakiem (ponad 50% przypadków NSCLC) i rakiem płaskonabłonkowym (około 25% przypadków) jako najczęstszymi typami histologicznymi. Dla pacjentów z przerzutowym NSCLC (mNSCLC), którzy doświadczyli progresji choroby podczas lub po leczeniu schematem zawierającym pochodne platyny i inhibitor punktu kontrolnego immunologicznego (CPI), opcje terapeutyczne są ograniczone, a docetaksel nadal jest uznawany za standard leczenia.

“Pacjenci z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których doszło do progresji choroby, mają ograniczone opcje leczenia, przy czym docetaksel nadal jest uważany za standardowe leczenie dla pacjentów po ekspozycji na inhibitory punktów kontrolnych” – podkreślają autorzy badania.

Jak MORPHEUS-Lung redefiniuje standardy leczenia?

Platforma MORPHEUS, składająca się z wielu globalnych, otwartych, randomizowanych badań typu umbrella fazy Ib/II, została zaprojektowana w celu przyspieszenia rozwoju nowych kombinacji leczenia nowotworów. Badanie MORPHEUS-Lung pozwoliło na szybką ocenę kilku potencjalnych terapii dla pacjentów z mNSCLC po niepowodzeniu immunoterapii. Wyniki sugerują, że połączenie atezolizumabu z bewacyzumabem, z lub bez radioterapii stereotaktycznej (SBRT), może poprawić wyniki skuteczności w porównaniu z docetakselem, przy przewidywalnym profilu bezpieczeństwa.

W badaniu oceniano pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK, NTRK lub ROS, którzy doświadczyli progresji choroby podczas lub po terapii schematem zawierającym pochodne platyny i inhibitor PD-1/PD-L1. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednego z trzech ramion: atezolizumab+bewacyzumab+SBRT, atezolizumab+bewacyzumab lub docetaksel (kontrola).

Atezolizumab podawano dożylnie w dawce 1200 mg w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu, bewacyzumab w dawce 15 mg/kg dożylnie w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu, a SBRT podawano przed rozpoczęciem terapii atezolizumabem i bewacyzumabem w trzech frakcjach po 8 Gy, zakończonych w ciągu 21 dni od wyrażenia zgody. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m² dożylnie przez 60 minut w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) według kryteriów RECIST 1.1, oceniany przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), czas trwania odpowiedzi (DOR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) oraz przeżycie całkowite (OS).

Wyniki badania wykazały obiecującą skuteczność kombinacji bez chemioterapii. Najlepszy potwierdzony ORR wyniósł 16,7% w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab+SBRT, 20,0% w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab i 12,8% w ramieniu docetakselu. Wskaźnik kontroli choroby (DCR) był wyższy w obu ramionach eksperymentalnych w porównaniu z docetakselem, osiągając 69,4% dla atezolizumab+bewacyzumab+SBRT, 65,0% dla atezolizumab+bewacyzumab i 53,8% dla docetakselu.

Co szczególnie istotne, mediana PFS wyniosła 7,72 miesiąca w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab+SBRT (HR 0,53), 6,95 miesiąca w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab (HR 0,74) i 4,83 miesiąca w ramieniu docetakselu. Mediana OS wyniosła 16,92 miesiąca w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab+SBRT (HR 0,59), 13,70 miesiąca w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab (HR 0,76) i 11,01 miesiąca w ramieniu docetakselu.

Czy biomarkery i bezpieczeństwo kształtują skuteczność terapii?

Szczególnie interesujące jest to, że trendy w kierunku poprawy skuteczności zaobserwowano w ramionach atezolizumab+bewacyzumab+SBRT i atezolizumab+bewacyzumab w porównaniu z docetakselem w podgrupach pacjentów z pierwotną i wtórną opornością na immunoterapię. Oporność pierwotna definiowana była jako najlepsza ogólna odpowiedź PD lub SD, jeśli progresja nastąpiła w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, natomiast oporność wtórna jako najlepsza ogólna odpowiedź CR, PR lub SD, jeśli progresja nastąpiła po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

“Potencjalna korzyść w zakresie skuteczności obserwowana w badaniu MORPHEUS-Lung pojawia się zarówno w warunkach oporności pierwotnej, jak i wtórnej, co jest zgodne z hipotezą, że łączenie modalności leczenia może skutkować bardziej solidną skutecznością” – zauważają badacze.

Analiza biomarkerów nowotworowych nie wykazała wyraźnych korelacji między odpowiedzią a ekspresją PD-L1 lub fenotypem immunologicznym. Co ciekawe, pacjenci z guzami PD-L1-negatywnymi i immunologicznie pustynnymi również wydawali się odnosić korzyści z leczenia atezolizumabem+bewacyzumabem z lub bez SBRT. Czy oznacza to, że tradycyjne biomarkery mogą nie być wystarczające do przewidywania odpowiedzi na tego typu kombinowane terapie?

Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanymi profilami poszczególnych leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były astenia (40,5%, 12,5% i 38,5% pacjentów), limfopenia (23,8%, 12,5% i 0% pacjentów) i wysypka (16,7%, 5,0% i 7,7% pacjentów) odpowiednio w ramionach atezolizumab+bewacyzumab+SBRT, atezolizumab+bewacyzumab i docetaksel. Większość tych działań niepożądanych miała nasilenie 1 lub 2 stopnia.

Działania niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 47,6% pacjentów w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab+SBRT, 45,0% w ramieniu atezolizumab+bewacyzumab i 64,1% w ramieniu docetakselu, co sugeruje lepszą tolerancję schematów bez chemioterapii. Siedmiu z 42 pacjentów (16,7%) doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego związanego z SBRT podczas fazy SBRT, w tym jeden pacjent z przetoka oskrzelową stopnia 3.

Wyniki tego badania są szczególnie istotne w kontekście mechanizmów działania badanych terapii. Kombinacja inhibicji PD-1/PD-L1 i VEGF wydaje się być jednym z bardziej obiecujących podejść do przezwyciężenia oporności na immunoterapię. Inhibitory VEGF modulują mikrośrodowisko guza, normalizując jego unaczynienie i modulując niszę immunoreaktywną sprzyjającą aktywności inhibitorów punktów kontrolnych.

SBRT modyfikuje ekspresję PD-L1, aktywuje układ odpornościowy i może w ten sposób zwiększać skuteczność immunoterapii. Badania laboratoryjne wykazały, że radioterapia może zwiększać skuteczność immunoterapii poprzez zwiększanie immunogenności guza. MORPHEUS jest pierwszym badaniem, które zbadało efekt SBRT w połączeniu z inhibitorem punktów kontrolnych i inhibitorem VEGF u pacjentów z NSCLC, którzy doświadczyli progresji po leczeniu chemioterapią zawierającą pochodne platyny i inhibitor punktów kontrolnych immunologicznych.

Jakie są implikacje tych wyników dla praktyki klinicznej? Wyniki sugerują, że atezolizumab+bewacyzumab, z lub bez SBRT, może stanowić potencjalną opcję leczenia bez chemioterapii dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w trudnym scenariuszu leczenia drugiej linii i kolejnych, po ekspozycji na immunoterapię.

“Obiecujące wyniki dla atezolizumabu+bewacyzumabu, z lub bez SBRT, w tym poprawione przeżycie, reprezentują potencjalną opcję leczenia bez chemioterapii dla pacjentów z niedrobnokomórkowym mNSCLC w trudnym scenariuszu leczenia drugiej linii i kolejnych, po ekspozycji na immunoterapię, zasługując na dalsze badania” – konkludują autorzy.

Czy wyniki MORPHEUS-Lung zmieniają perspektywy kliniczne?

Badanie miało jednak pewne ograniczenia, w tym małą liczbę pacjentów w każdym ramieniu, co może utrudniać interpretację wyników, oraz brak formalnego testowania hipotez. Ponadto, rekrutacja nie była jednoczesna we wszystkich trzech ramionach, co skutkowało różnymi czasami obserwacji w każdym ramieniu i mogło potencjalnie wpłynąć na interpretację wczesnych wyników OS.

Mimo tych ograniczeń, kluczową zaletą tych przejściowych wyników jest to, że można je uznać za dojrzałe ze względu na długie czasy obserwacji i ogólnie wysoką liczbę zdarzeń skuteczności. Badanie MORPHEUS-Lung podkreśla znaczenie dalszego badania biomarkerów w celu poprawy wyników leczenia pacjentów z mNSCLC i sugeruje, że kombinacje bez chemioterapii mogą odgrywać ważną rolę w przyszłych strategiach leczenia.

Czy te wyniki zmienią podejście do leczenia pacjentów z mNSCLC po niepowodzeniu immunoterapii? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych schematów w codziennej praktyce klinicznej? Odpowiedzi na te pytania będą kształtować przyszłe badania i strategie leczenia w tej trudnej populacji pacjentów.

“Identyfikacja nowych metod leczenia dla wcześniej leczonego przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca pozostaje wyzwaniem. Połączenie inhibicji PD-1/PD-L1 i VEGF wydaje się być jednym z bardziej obiecujących podejść do przezwyciężenia oporności na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych” – podkreślają autorzy badania.

Badanie MORPHEUS-Lung dostarcza również cennych informacji na temat bezpieczeństwa tych kombinacji. Profil bezpieczeństwa był zgodny z oczekiwaniami, bez nowych sygnałów bezpieczeństwa. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3-5 była niższa w ramionach eksperymentalnych w porównaniu z docetakselem, co sugeruje, że te kombinacje bez chemioterapii mogą być lepiej tolerowane. Dodanie SBRT wydaje się zwiększać toksyczność, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami SBRT w połączeniu z immunoterapią, ale może to być akceptowalne, biorąc pod uwagę potencjalne korzyści w zakresie skuteczności.

Wyniki tego badania mogą również wpłynąć na przyszłe kierunki badań w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Sugerują one, że kombinacje bez chemioterapii mogą być skuteczne nawet u pacjentów, którzy doświadczyli progresji po immunoterapii, co otwiera nowe możliwości leczenia. Mogą również zachęcać do dalszych badań nad kombinacjami immunoterapii, terapii celowanych i radioterapii w różnych scenariuszach leczenia.

Warto zauważyć, że badanie MORPHEUS-Lung wykorzystało innowacyjny projekt badania typu umbrella, który pozwolił na szybką ocenę wielu kombinacji leczenia w globalnym, randomizowanym środowisku. Ten rodzaj projektu badania może przyspieszyć rozwój nowych terapii przeciwnowotworowych poprzez identyfikację wczesnych sygnałów skuteczności i bezpieczeństwa oraz ustanowienie danych proof-of-concept w małych kohortach pacjentów z różnymi typami nowotworów.

Jakie są implikacje tych wyników dla praktyki klinicznej? Po pierwsze, sugerują one, że pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy doświadczyli progresji po immunoterapii, mogą nadal odnosić korzyści z dalszego leczenia immunoterapią w połączeniu z innymi modalnościami, takimi jak inhibitory VEGF i radioterapia. Po drugie, sugerują one, że tradycyjne biomarkery, takie jak ekspresja PD-L1, mogą nie być wystarczające do przewidywania odpowiedzi na te kombinacje, co podkreśla potrzebę opracowania lepszych biomarkerów. Po trzecie, wyniki te mogą wpłynąć na przyszłe wytyczne leczenia, potencjalnie umieszczając kombinacje bez chemioterapii jako opcje dla pacjentów, którzy doświadczyli progresji po immunoterapii.

Chociaż wyniki badania MORPHEUS-Lung są obiecujące, ważne jest, aby interpretować je ostrożnie ze względu na ograniczenia badania. Mała liczba pacjentów w każdym ramieniu może utrudniać interpretację wyników, a badanie nie było zaprojektowane do formalnego testowania hipotez. Ponadto, rekrutacja nie była jednoczesna we wszystkich trzech ramionach, co mogło wpłynąć na interpretację wyników. Mimo tych ograniczeń, wyniki te dostarczają ważnych dowodów na potencjalną skuteczność kombinacji atezolizumabu i bewacyzumabu, z lub bez SBRT, u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy doświadczyli progresji po immunoterapii.

Jak przekuć badania na codzienną praktykę kliniczną?

Podsumowując, badanie MORPHEUS-Lung dostarcza ważnych dowodów na potencjalną skuteczność kombinacji bez chemioterapii u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy doświadczyli progresji po immunoterapii. Kombinacja atezolizumabu i bewacyzumabu, z lub bez SBRT, wykazała obiecującą skuteczność i akceptowalny profil bezpieczeństwa w tej trudnej populacji pacjentów. Wyniki te sugerują, że dalsze badania nad tymi kombinacjami są uzasadnione i mogą prowadzić do nowych opcji leczenia dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

Dla lekarzy klinicznych, wyniki te oferują nowe perspektywy w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wyczerpali standardowe opcje leczenia. Sugerują one, że pacjenci mogą nadal odnosić korzyści z leczenia immunoterapią w połączeniu z innymi modalnościami, nawet po progresji na wcześniejszej immunoterapii. Podkreślają również znaczenie indywidualizacji leczenia i rozważenia wielu czynników, w tym wcześniejszej odpowiedzi na immunoterapię, przy podejmowaniu decyzji o leczeniu.

Czy te wyniki zmienią praktykę kliniczną? To zależy od wielu czynników, w tym od wyników dalszych badań, dostępności leków i kosztów. Jednak dostarczają one ważnych dowodów na potencjalną skuteczność tych kombinacji i mogą wpłynąć na przyszłe kierunki badań i wytyczne leczenia w niedrobnokomórkowym raku płuca.

Podsumowanie

Badanie MORPHEUS-Lung wykazało, że kombinacja atezolizumabu z bewacyzumabem, z lub bez radioterapii stereotaktycznej (SBRT), może stanowić skuteczną alternatywę dla standardowej chemioterapii docetakselem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca po niepowodzeniu immunoterapii. Terapia ta wykazała wyższy wskaźnik odpowiedzi obiektywnych oraz dłuższe przeżycie całkowite w porównaniu z docetakselem. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 16,92 miesiąca dla kombinacji z SBRT, 13,70 miesiąca bez SBRT, w porównaniu do 11,01 miesiąca w przypadku docetakselu. Profil bezpieczeństwa nowych kombinacji okazał się korzystniejszy, z mniejszą częstością występowania poważnych działań niepożądanych. Skuteczność terapii zaobserwowano zarówno u pacjentów z opornością pierwotną, jak i wtórną na immunoterapię, niezależnie od ekspresji biomarkerów PD-L1. Wyniki badania sugerują, że kombinacje bez chemioterapii mogą stanowić obiecującą opcję terapeutyczną dla tej trudnej grupy pacjentów.