Przełom w terapii raka wątroby: niższa dawka leku może być równie skuteczna

Czy obniżona dawka bewacyzumabu to optymalny wybór?

Badanie przeprowadzone w First Affiliated Hospital of the University of Science and Technology of China sugeruje, że obniżona dawka bewacyzumabu (Bev) w połączeniu z atezolizumabem (Atezo) może być równie skuteczna jak standardowa dawka w leczeniu nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego (uHCC), jednocześnie oferując lepszy profil bezpieczeństwa i niższe koszty terapii.

Rak wątrobowokomórkowy stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zgonów związanych z nowotworami na świecie, a HCC odpowiada za 75-85% wszystkich przypadków raka wątroby. Z powodu podstępnego początku i braku wczesnych objawów klinicznych, ponad 50% pacjentów z HCC jest diagnozowanych w zaawansowanych stadiach, co uniemożliwia zastosowanie leczenia chirurgicznego. W badaniu IMbrave150 wykazano, że połączenie atezolizumabu z bewacyzumabem znacząco wydłuża przeżycie wolne od progresji (PFS) i przeżycie całkowite (OS) u pacjentów z uHCC, osiągając medianę OS 19,2 miesiąca i PFS 6,2 miesiąca. Jednak 17% pacjentów w grupie Atezo-Bev doświadczyło zdarzeń niepożądanych związanych z bewacyzumabem, co prowadziło do przerwania terapii, przy czym zaburzenia żołądkowo-jelitowe były najczęstszą przyczyną.

Jak przebiegała rekrutacja i metodologia badania?

W analizowanym badaniu retrospektywnym uczestniczyło 63 pacjentów z uHCC leczonych terapią Atezo-Bev między marcem 2021 a lutym 2024 roku. Nieoperacyjny HCC definiowano jako spełniający następujące kryteria: (1) rozległe zajęcie wątroby z wieloogniskowymi guzami (>3 zmiany) nieograniczonymi do jednego płata; (2) jednoczesne przerzuty pozawątrobowe; (3) główna inwazja naczyniowa lub bliskość guza do krytycznych naczyń wykluczająca resekcję R0; lub (4) niewystarczająca przewidywana objętość pozostałej wątroby (<40% standardowej objętości wątroby u pacjentów z marskością lub <30% u pacjentów bez marskości). Pacjenci otrzymywali atezolizumab w stałej dawce 1200 mg, natomiast bewacyzumab podawano w dawce standardowej (SD) 15 mg/kg (32 pacjentów) lub obniżonej (LD) 7,5 mg/kg (31 pacjentów). Decyzja o zastosowaniu niższej dawki bewacyzumabu opierała się na kompleksowej ocenie czynników klinicznych, w tym ograniczeń finansowych, ryzyka krwawienia przy subnormalnym poziomie płytek krwi oraz stratyfikacji funkcji wątroby (włączenie kohorty Child-Pugh B).

Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego co 8-12 tygodni, stosując kryteria mRECIST. Dwóch radiologów niezależnie oceniało odpowiedzi bez dostępu do informacji klinicznych, a w przypadku rozbieżnych ocen, trzeci starszy radiolog podejmował ostateczną decyzję. Zdarzenia niepożądane podczas leczenia oceniano i klasyfikowano zgodnie z kryteriami CTCAE wersja 5.0.

Jakie wyniki osiągnięto pod względem skuteczności i bezpieczeństwa?

Wyniki badania wykazały brak istotnych statystycznie różnic w zakresie skuteczności między grupami SD i LD. Mediana OS wyniosła 22,0 miesiące w grupie SD i 19,3 miesiąca w grupie LD (p=0,275), podczas gdy mediana PFS osiągnęła odpowiednio 8,0 i 6,9 miesiąca (p=0,297). Całkowity wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) wyniósł 49,2%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) 88,9%. W grupie SD odnotowano ORR na poziomie 53,1% i DCR 90,6%, natomiast w grupie LD wartości te wyniosły odpowiednio 45,2% i 87,1%, jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Wśród wszystkich pacjentów, 9 (14,3%) osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR), a 22 (34,9%) częściową odpowiedź (PR). Stabilizację choroby (SD) i progresję choroby (PD) zaobserwowano odpowiednio u 25 (39,7%) i 7 (11,1%) pacjentów.

W zakresie bezpieczeństwa, najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w całej grupie badanej były nadciśnienie (36,5%) i proteinuria (34,9%), a następnie zmniejszenie liczby płytek krwi (31,7%). Nadciśnienie (4,7%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (4,7%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3 lub 4. Co istotne, zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w częstości występowania proteinurii między grupami SD (46,9%) i LD (22,6%) (p=0,043). Dla pozostałych zdarzeń niepożądanych nie stwierdzono znaczących różnic między grupami. Podczas terapii u dwóch pacjentów wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego, a u jednego perforacja jelita, wymagające czasowego przerwania leczenia bewacyzumabem. Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych stopnia 5 podczas leczenia.

Jak interpretować wyniki i jakie są konsekwencje kliniczne?

Autorzy badania podkreślają, że w porównaniu z grupą SD, grupa LD osiągnęła znaczącą 50% redukcję kosztów leczenia bewacyzumabem przy zachowaniu porównywalnej skuteczności przeciwnowotworowej. Jest to szczególnie istotne dla pacjentów z ograniczonymi możliwościami finansowymi. Ponadto, zmniejszenie częstości występowania proteinurii w grupie LD może przynieść dodatkowe korzyści kliniczne, zwłaszcza że mechanizmy leżące u podstaw proteinurii wywołanej bewacyzumabem pozostają niejasne, a efekty leczenia są często suboptymalne.

Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi, że obniżone dawki bewacyzumabu mogą zachować skuteczność przeciwnowotworową. W badaniu EAGLE, obejmującym 387 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, nie wykazano dłuższego PFS u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg w porównaniu z dawką 5 mg/kg. Podobnie, wcześniejsze retrospektywne badanie 35 pacjentów z uHCC leczonych terapią Atezo-Bev wykazało niższą częstość występowania proteinurii w grupie otrzymującej obniżoną dawkę bewacyzumabu (7,5 mg/kg) przy podobnych wskaźnikach PFS i odpowiedzi na leczenie.

Warto zauważyć, że w badaniu tym 63 pacjentów z uHCC wykazało lepsze OS i PFS w porównaniu do badania IMbrave150, co może być związane z faktem, że niektórzy pacjenci z uHCC otrzymywali również terapię przeztętniczą chemoembolizacją (TACE). Atezo-Bev w połączeniu z TACE wykazuje synergistyczne działanie w leczeniu HCC. TACE może indukować martwicę w częściowych zmianach nowotworowych, promować uwalnianie powiązanych antygenów, dalej wzmacniać stymulację immunologiczną i poprawiać skuteczność przeciwnowotworową Atezo. Jednak TACE, zabijając komórki nowotworowe, tworzy hipoksyczne środowisko wokół komórek guza, co sprzyja angiogenezie guza i ułatwia przeżycie pozostałych komórek nowotworowych. Bev zmniejsza angiogenezę guza poprzez antagonizowanie wpływu czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w promowaniu tworzenia naczyń krwionośnych guza, częściowo przeciwdziałając niekorzystnym skutkom angiogenezy guza wywołanej przez TACE.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym jednoośrodkowy, retrospektywny charakter, co może prowadzić do błędu selekcji. Ponadto, stosunkowo krótki okres obserwacji może wpływać na obiektywność oceny PFS i OS. Autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia prospektywnych badań w celu dalszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa różnych dawek bewacyzumabu w połączeniu z atezolizumabem u pacjentów z uHCC, a także konieczność badań nad biomarkerami zdolnymi do przewidywania skuteczności terapii Atezo-Bev. Choć niektóre badania sugerują, że stosunek neutrofili do limfocytów i stosunek płytek krwi do limfocytów mogą mieć pewną wartość w przewidywaniu wyników leczenia Atezo-Bev, znaczenie predykcyjne tych wskaźników wymaga jeszcze dogłębnych badań ze względu na brak wieloośrodkowych badań randomizowanych na dużą skalę.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne, sugerując, że u pacjentów z uHCC otrzymujących terapię Atezo-Bev, rozpoczęcie leczenia od obniżonej dawki bewacyzumabu może znacząco zmniejszyć ryzyko proteinurii związanej z leczeniem bez negatywnego wpływu na skuteczność przeciwnowotworową. Pozwala to na optymalizację alokacji zasobów opieki zdrowotnej, szczególnie w przypadku pacjentów o niekorzystnej sytuacji ekonomicznej, przy jednoczesnym zachowaniu korzyści klinicznych terapii.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w chińskim szpitalu uniwersyteckim wykazało, że obniżona dawka bewacyzumabu (7,5 mg/kg) w połączeniu z atezolizumabem może być równie skuteczna jak dawka standardowa (15 mg/kg) w leczeniu nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego. W badaniu uczestniczyło 63 pacjentów, których podzielono na dwie grupy otrzymujące różne dawki bewacyzumabu. Wyniki pokazały brak istotnych różnic w zakresie przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od progresji (PFS) między grupami. Zaobserwowano natomiast znacząco niższą częstość występowania proteinurii w grupie otrzymującej obniżoną dawkę (22,6% vs 46,9%). Dodatkowo, zmniejszenie dawki pozwoliło na 50% redukcję kosztów terapii. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, sugeruje, że rozpoczęcie leczenia od niższej dawki bewacyzumabu może być korzystne zarówno pod względem bezpieczeństwa, jak i ekonomiki terapii, bez negatywnego wpływu na skuteczność przeciwnowotworową.