Przełomowe badanie NeoTRACK w leczeniu operacyjnego raka płuca NSCLC

Czy immunoterapia rewolucjonizuje leczenie NSCLC?

Wprowadzenie nowoczesnych immunoterapii znacząco zmieniło podejście do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), zarówno w stadium zaawansowanym, jak i wczesnym, kwalifikującym się do leczenia operacyjnego. Badanie CheckMate 816 wykazało, że neoadjuwantowe leczenie niwolumabem w połączeniu z chemioterapią skutkowało istotnie dłuższym przeżyciem wolnym od zdarzeń (EFS) oraz wyższym odsetkiem całkowitych odpowiedzi patologicznych (pCR) w porównaniu do samej chemioterapii. Co istotne, dołączenie niwolumabu do chemioterapii neoadjuwantowej nie zwiększyło częstości zdarzeń niepożądanych ani nie wpłynęło negatywnie na wykonalność zabiegu operacyjnego.

Skuteczność immunoterapii anty-PD-1/anty-PD-L1 potwierdzono również w leczeniu pooperacyjnym, gdzie wykazano korzystny profil korzyści i ryzyka dla adjuwantowego atezolizumabu i pembrolizumabu. Badanie KEYNOTE-671 dowiodło wyższej 3-letniej przeżywalności dla okołooperacyjnego pembrolizumabu (71%) w porównaniu z placebo (64%; HR 0,72). Podobnie, okołooperacyjne stosowanie durwalumabu konsekwentnie wykazywało znaczącą korzyść w zakresie EFS po 12 miesiącach, choć dane dotyczące przeżycia całkowitego są jeszcze niedojrzałe.

Czy blokada TIGIT może przezwyciężyć oporność na PD-1/PD-L1?

Mimo tych obiecujących wyników, nie wszyscy pacjenci odpowiadają na leczenie anty-PD-1/PD-L1, co skłania do poszukiwania nowych strategii terapeutycznych. Jednym z potencjalnych celów jest receptor TIGIT (T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain), który ulega ekspresji na aktywowanych limfocytach T i komórkach NK, odgrywając istotną rolę w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej w kontekście chorób autoimmunologicznych i nowotworów.

TIGIT często współwystępuje z innymi receptorami punktów kontrolnych, takimi jak PD-1, na limfocytach naciekających guzy w różnych nowotworach, w tym we wczesnym stadium pierwotnego NSCLC. Badania wykazały, że blokada TIGIT działa synergistycznie z inhibicją PD-1/PD-L1, zwiększając przeciwnowotworową aktywność limfocytów T i reaktywując przeciwnowotworowe odpowiedzi komórek NK. W związku z tym, połączenie terapii anty-TIGIT z ukierunkowaną terapią PD-L1 może potencjalnie reaktywować przeciwnowotworową odporność w NSCLC i przynieść korzyści kliniczne pacjentom z guzami opornymi na terapie anty-PD-1.

Co nowego oferuje badanie NeoTRACK?

Badanie NeoTRACK (NCT05825625; EU CT number: 2022-501322-38-00; IKF056) ma na celu ocenę wykonalności i skuteczności połączenia chemioterapii z tiragolumabem (anty-TIGIT) i atezolizumabem (anty-PD-L1) jako leczenia okołooperacyjnego dla pacjentów z NSCLC kwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego.

Badanie NeoTRACK zaprojektowano jako otwarte, jednoramienne, prospektywne badanie kliniczne fazy II. Planuje się włączenie 35 pacjentów ze stadium II/IIIA i IIIB (tylko T3N2) NSCLC kwalifikujących się do leczenia operacyjnego. Uczestnicy otrzymają dwa cykle standardowej chemioterapii opartej na pochodnych platyny w połączeniu z tiragolumabem i atezolizumabem, po czym przejdą zabieg operacyjny. Po operacji, pacjenci bez całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) otrzymają dwa dodatkowe cykle chemioterapii w połączeniu z tiragolumabem/atezolizumabem, a następnie leczenie podtrzymujące tiragolumabem/atezolizumabem przez okres do 1 roku (maksymalnie 16 cykli). Pacjenci z pCR otrzymają wyłącznie podwójną immunoterapię (bez dodatkowej chemioterapii). Wszyscy pacjenci będą objęci 30-miesięczną obserwacją po zakończeniu leczenia.

Jakie są kluczowe punkty końcowe badania?

Głównym punktem końcowym badania jest ocena znaczącej odpowiedzi patologicznej (MPR) po operacji, definiowanej jako ≤10% pozostałego żywotnego guza w płucu i węzłach chłonnych. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR), odpowiedź radiologiczną według kryteriów RECIST 1.1, przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) definiowane jako czas od pierwszej dawki leku badanego do progresji choroby uniemożliwiającej operację lub według kryteriów RECIST V.1.1, lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, przeżycie całkowite (OS) definiowane jako czas od rozpoczęcia leczenia do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, oraz ocenę bezpieczeństwa poprzez monitorowanie zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych.

Jest to badanie eksploracyjne bez testowania hipotez statystycznych. Nie przeprowadzono formalnej kalkulacji wielkości próby. Określenie wielkości próby opierało się na wykonalności rekrutacji w tej populacji pacjentów. Wielkość próby wynosząca 35 przy założeniu wskaźnika MPR wynoszącego 36,9-57% daje oczekiwaną proporcję dwumianową 46,95%. Oczekuje się, że 95% przedział ufności typu Wilsona dla wskaźnika odpowiedzi MPR będzie miał szerokość 31,40%. Zakładając wskaźnik niepowodzeń przesiewowych na poziomie około 25%, planuje się przebadanie 46 pacjentów do tego badania w okresie rekrutacji wynoszącym 30 miesięcy.

Czy badania translacyjne odsłaniają mechanizmy terapii?

Badanie NeoTRACK obejmuje również kompleksowy program badań translacyjnych, mających na celu zrozumienie i scharakteryzowanie roli mikrośrodowiska guza w odpowiedzi na terapie IO-IO oraz identyfikację biomarkerów, które mogą być związane z odpowiedzią na leczenie i mechanizmami oporności. Analizy te będą przeprowadzane na próbkach krwi i tkanki guza pobieranych przed, w trakcie i po leczeniu.

Badania na tkankach obejmują analizę komórek okołonowotworowych za pomocą immunohistochemii i patologii cyfrowej, sekwencjonowanie całoeksomowe nowej generacji tkanki guza w celu wykrycia istotnych zmian genomowych i określenia obciążenia mutacyjnego guza, a także tworzenie profili ekspresji genów z materiału FFPE w celu analizy aktywności różnych szlaków sygnałowych istotnych dla odpowiedzi immunologicznej.

Badania próbek krwi koncentrują się na analizie komórek immunologicznych krążących między mikrośrodowiskiem guza a obwodem. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) będą charakteryzowane fenotypowo za pomocą cytometrii przepływowej, co pozwoli na dalsze analityczne różnicowanie limfocytów T pod względem ich stanu aktywacji. Ponadto, będzie przeprowadzane sekwencjonowanie receptorów limfocytów T (TCR) w celu wykrycia zmian indukowanych terapią w określonych klonach TCR specyficznych dla antygenów.

Dane uzyskane z analiz translacyjnych będą korelowane z przebiegiem klinicznym, co ma na celu wyjaśnienie mechanizmów immunologicznych leżących u podstaw potencjalnie synergistycznego, stymulującego układ odpornościowy efektu kombinacji blokady PD-L1 i TIGIT, a także identyfikację nowych biomarkerów do przewidywania odpowiedzi na leczenie i kontroli terapii.

Jak przebiega rekrutacja i rejestracja pacjentów?

Oficjalny start badania jest wymieniony na 26 maja 2023 r. Rekrutacja pacjentów rozpoczęła się w sierpniu 2023 r. Szacuje się, że w ciągu 2,5 roku zostanie przydzielonych 35 uczestników. Zakładając czas trwania 1,5 roku na leczenie ostatniego włączonego pacjenta, a następnie okres obserwacji wynoszący 2,5 roku (follow-up), całkowity czas trwania badania wyniesie 6,5 roku (od pierwszego pacjenta do ostatniej obserwacji ostatniego pacjenta). Szacuje się, że zakończenie podstawowe nastąpi 1 listopada 2029 r. Szacuje się, że zakończenie badania nastąpi 1 lutego 2030 r.

Badacze będą rekrutować pacjentów bezpośrednio podczas regularnych wizyt konsultacyjnych w danym ośrodku. Wszystkie badania związane z badaniem i rejestracja pacjentów będą przeprowadzane dopiero po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody z wykorzystaniem zatwierdzonych przez komisję etyczną formularzy informacyjnych i zgód pacjenta.

Wszyscy pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę, zostaną zarejestrowani online w elektronicznym formularzu raportu przypadku (eCRF) jako pacjenci przesiewowi, aby uzyskać numer pacjenta, który jest używany do pseudonimizowanej identyfikacji w całym badaniu.

Czy nowoczesna immunochemioterapia zmienia standardy leczenia operacyjnego?

Wprowadzenie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego znacząco zmieniło opcje leczenia pacjentów z resekcyjnym NSCLC. Obiecujące wyniki badania CheckMate-816 fazy III doprowadziły do zatwierdzenia neoadjuwantowych immunochemioterapii u kandydatów do zabiegu chirurgicznego z guzami o wysokim ryzyku nawrotu.

Ponadto, niedawno opracowano koncepcje leczenia z neoadjuwantowym i adjuwantowym (okołooperacyjnym) zastosowaniem immunochemioterapii. Strategia ta, zastosowana w badaniu KEYNOTE-671, wykazała 3-letnie wskaźniki przeżycia całkowitego na poziomie 70-85% u pacjentów z NSCLC w stadium II do III. Jednak nie wszyscy pacjenci odpowiadają na leczenie anty-PD-1/PD-L1, co skłania do rozważenia opcji dla pacjentów, u których rozwija się oporność.

Jakie wnioski płyną z łączonych terapii punktów kontrolnych?

Badania wskazują, że blokada TIGIT w połączeniu z inhibicją PD-1/PD-L1 zwiększa przeciwnowotworową aktywność limfocytów T i reaktywuje przeciwnowotworową odpowiedź komórek NK. Pierwsze dane kliniczne z badania CITYSCAPE wykazały obiecujące wyniki dla podwójnej inhibicji punktów kontrolnych z tiragolumabem i atezolizumabem u pacjentów z NSCLC w późnym stadium. Terapia podwójnym inhibitorem punktów kontrolnych okazała się lepsza od monoterapii atezolizumabem, szczególnie w podgrupie pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (>50%).

Ponadto, kombinacja atezolizumabu z tiragolumabem była dobrze tolerowana w części badania GO30103 fazy Ib, a dodanie tiragolumabu nie zmieniło profilu bezpieczeństwa atezolizumabu.

Należy jednak zauważyć, że niedawno opublikowano negatywne wyniki dotyczące kombinowanego leczenia tiragolumabem/atezolizumabem w badaniach NSCLC fazy III (SKYSCRAPER-01, KeyVibe). Badania te mają na celu leczenie pacjentów z NSCLC w stadium IV; niektóre z nich stratyfikują w kierunku poziomów ekspresji PD-L1. Różnią się zatem od populacji NeoTRACK pod względem stadium guza, histologii i schematu terapeutycznego.

Jakie kryteria kwalifikacji stosuje badanie?

Protokół badania zakłada szczegółową selekcję pacjentów, którzy muszą spełniać określone kryteria włączenia i wykluczenia. Główne kryteria włączenia obejmują pisemną świadomą zgodę, wiek 18 lat lub więcej, histologicznie potwierdzony NSCLC typu płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego, resekcyjne kliniczne stadium II, IIIA i IIIB (tylko T3N2) według klasyfikacji UICC 8, odpowiednie określenie stadium choroby za pomocą PET/CT zgodnie ze standardem opieki, stan sprawności ECOG ≤1, odpowiednią funkcję płuc i serca do resekcji płuca z zamiarem wyleczenia (R0), kwalifikację do otrzymania neoadjuwantowej chemioterapii opartej na platynie oraz chęć i zdolność do dostarczenia próbek płynu i tkanki do towarzyszącego projektu translacyjnego.

Z kolei główne kryteria wykluczenia to leczenie w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym z produktem badanym w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, kliniczne stadium I, IIIB (T4N2), IIIC, węzłowe stadium NSCLC cN3 i stadium IV NSCLC, pozytywny wynik testu na aktywującą (odpowiadającą na TKI) mutację EGFR, mutację ROS1 lub znany onkogen fuzyjny ALK, oczekiwana pneumonektomia na początku badania w celu osiągnięcia resekcji z zamiarem wyleczenia, jednoczesna chemioterapia, produkt badany, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, nowotwory złośliwe inne niż NSCLC w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu stałego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, kliniczne rozpoznanie aktywnej gruźlicy, pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, wirusa zapalenia wątroby typu C, HIV lub znanego AIDS, aktywna, niekontrolowana zapalna choroba jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna), aktywne lub udokumentowane wcześniej autoimmunologiczne lub zapalne zaburzenia, aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką atezolizumabu/tiragolumabu, niekontrolowana choroba współistniejąca, która ograniczyłaby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyłaby ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub naruszyłaby zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, historia śródmiąższowej choroby płuc, w tym organizującego się zapalenia płuc, wywołanego lekami lub aktywnego zapalenia płuc, szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu oraz znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik stosowanego schematu terapeutycznego.

Zrekrutowani pacjenci przejdą szczegółową ocenę wyjściową, obejmującą badania obrazowe (CT klatki piersiowej, PET całego ciała, MRI mózgu), potwierdzenie histologiczne NSCLC oraz ocenę węzłów chłonnych śródpiersia. Staging kliniczny zostanie przeprowadzony zgodnie z aktualną ósmą klasyfikacją TNM.

Jak realizowany jest etap neoadjuwantowy?

W fazie neoadjuwantowej pacjenci otrzymają dwa cykle chemioterapii (według wyboru badacza) w połączeniu z atezolizumabem 1200 mg i tiragolumabem 600 mg podawanymi jako infuzja dożylna co 3 tygodnie. Chemioterapia obejmuje generalnie cisplatynę lub karboplatynę w połączeniu z taksanami (paklitaksel, nab-paklitaksel, docetaksel), winorelbiną, gemcytabiną lub pemetreksedem.

Po terapii neoadjuwantowej wszyscy uczestnicy badania przejdą nową obowiązkową ocenę przez zespół wielodyscyplinarny przed operacją z zamiarem wyleczenia. Operacja będzie przeprowadzona w znieczuleniu ogólnym z użyciem endobronchialnej rurki dwuświatłowej. Podejście chirurgiczne (otwarte vs torakoskopowe) zostanie indywidualnie określone i przeprowadzone przez dyżurujących chirurgów klatki piersiowej zgodnie z czynnikami ryzyka pacjenta. Wszyscy pacjenci przejdą resekcję anatomiczną przez lobektomię lub bilobektomię z systematyczną śródpiersiową i wnękową dyssekcją węzłów chłonnych. Śródoperacyjna inwazyjna dyssekcja węzłów chłonnych powinna być zgodna z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Chirurgów Klatki Piersiowej. Badanie patologiczne obejmuje lokalne standardowe procedury dla oceny stopnia zaawansowania guza i klasyfikacji TNM. Marginesy resekcji (co najmniej kikut oskrzela) są badane śródoperacyjnie pod kątem pozostałości guza. Preparat chirurgiczny zostanie poddany dalszemu standardowemu badaniu zgodnie z protokołem badania i międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi oceny preparatu po neoadjuwantowej chemoimmunioterapii.

Jak kształtowana jest terapia adjuwantowa i follow-up?

W fazie adjuwantowej, w zależności od odpowiedzi patologicznej, pacjenci bez całkowitej odpowiedzi patologicznej otrzymają dwa cykle atezolizumabu+tiragolumabu+chemioterapii, a następnie atezolizumab+tiragolumab jako terapię podtrzymującą przez okres do 1 roku (maksymalnie 16 cykli leczenia adjuwantowego) lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności, progresji choroby lub na życzenie pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Pacjenci z całkowitą odpowiedzią patologiczną otrzymają atezolizumab+tiragolumab jako terapię podtrzymującą przez okres do 1 roku (maksymalnie 16 cykli leczenia adjuwantowego) lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności, progresji choroby lub na życzenie pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Po zakończeniu terapii adjuwantowej pacjenci będą poddawani rutynowym ocenom co 3 miesiące przez okres do 30 miesięcy, w tym badaniom CT klatki piersiowej i jamy brzusznej, testom czynności płuc i badaniom fizykalnym. Pacjenci z klinicznymi lub radiologicznymi dowodami nawrotu guza przejdą ponowne określenie stadium zaawansowania całego ciała, w tym nową biopsję do badania histologicznego i inne zindywidualizowane oceny.

Co definiuje bezpieczeństwo leczenia w badaniu?

Badanie NeoTRACK obejmuje również definicję zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Zdarzenie niepożądane definiuje się jako “każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania, który otrzymał produkt farmaceutyczny, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem”. Poważne zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde zdarzenie, które stanowi znaczące ryzyko dla pacjenta. Obejmuje to incydenty/zdarzenia, które są śmiertelne lub zagrażające życiu, które hipotetycznie mogą prowadzić do śmierci, które wymagają hospitalizacji, które skutkują trwałym upośledzeniem.

Hospitalizacja w celu przeprowadzenia procedur wymaganych przez protokół lub w celu podania leku badanego, hospitalizacja w celu przeprowadzenia procedur zaplanowanych przed rozpoczęciem badania oraz hospitalizacja planowa nie są uważane za SAE. Progresja podstawowego nowotworu złośliwego nie musi być zgłaszana jako SAE lub AE w ramach tego protokołu, nawet jeśli spełnia kryterium ciężkości (tj. śmiertelna, wymagająca hospitalizacji), chyba że progresja lub objawy progresji są przyczynowo związane z lekiem badanym.

Badanie zostanie przerwane, jeśli wystąpią medyczne lub etyczne powody, aby nie kontynuować, jeśli wystąpią medycznie niedopuszczalne ryzyka, jeśli wystąpią SAE, które są nieoczekiwane pod względem typu, czasu trwania lub ciężkości, lub jeśli oczekuje się, że znane SAE niekorzystnie wpłyną na ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Czy nowe biomarkery otwierają drzwi do precyzyjnej medycyny?

Autorzy proponują, że połączone podawanie terapii anty-TIGIT z ukierunkowaną terapią PD-L1 mogłoby reaktywować przeciwnowotworową odporność w NSCLC i przynieść korzyści kliniczne pacjentom z guzami opornymi na anty-PD-1. Ponadto, najnowsze dowody kwestionują konieczność i skład dodatkowej terapii adjuwantowej u pacjentów z całkowitą odpowiedzią patologiczną po terapii neoadjuwantowej. Autorzy stawiają hipotezę, że indukowana terapią przeciwnowotworowość u pacjentów z pCR jest napędzana przez immunoterapię, a nie chemioterapię. Pacjenci z guzami pCR wejdą zatem w adjuwantową fazę podwójnej IO bez otrzymywania dwóch dodatkowych cykli adjuwantowej chemioterapii opartej na platynie, w przeciwieństwie do pacjentów z guzami non-pCR.

Do tej pory PD-L1 służy jako jedyny przypuszczalny biomarker predykcyjny w podejściu do leczenia kombinowanego, a nasza obecna wiedza na temat innych biomarkerów odpowiednich do przewidywania odpowiedzi na podwójne immunoterapie jest wciąż w powijakach. Badanie to ma zatem na celu identyfikację dodatkowych biomarkerów, które mogą służyć jako parametry do przewidywania odpowiedzi. Przestrzenna analiza próbek guzów, które przeszły immunoterapię, znacznie poprawi zrozumienie roli mikrośrodowiska w rozwoju odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych, ale także pomoże wyjaśnić mechanizmy oporności na te terapie. Koncepcje okołooperacyjnego leczenia systemowego zapewniają doskonałą okazję do kompletnej analizy podłużnej niezbędnych próbek guza i krwi w celu odpowiedzi na wyżej wymienione pytania badawcze.

Badanie NeoTRACK ma potencjał do zrewolucjonizowania podejścia do leczenia operacyjnego NSCLC poprzez wprowadzenie nowej strategii kombinowanej immunoterapii. Wyniki tego badania mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia mechanizmów odpowiedzi i oporności na immunoterapię, identyfikacji nowych biomarkerów predykcyjnych oraz optymalizacji schematów leczenia dla pacjentów z resekcyjnym NSCLC.

Podsumowanie

Badanie NeoTRACK jest jednoramiennym badaniem klinicznym fazy II, które ocenia skuteczność połączenia chemioterapii z tiragolumabem (anty-TIGIT) i atezolizumabem (anty-PD-L1) w leczeniu okołooperacyjnym pacjentów z operacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). W badaniu weźmie udział 35 pacjentów ze stadium II/IIIA i IIIB, którzy otrzymają dwa cykle chemioterapii z immunoterapią przed operacją. Po zabiegu, w zależności od odpowiedzi patologicznej, pacjenci otrzymają dodatkowe cykle chemioterapii z immunoterapią lub samą immunoterapię przez okres do roku. Głównym punktem końcowym jest ocena znaczącej odpowiedzi patologicznej po operacji. Badanie obejmuje również kompleksowy program badań translacyjnych na próbkach krwi i tkanki guza, mający na celu zrozumienie mechanizmów odpowiedzi immunologicznej i identyfikację biomarkerów. Rekrutacja rozpoczęła się w sierpniu 2023 r., a zakończenie badania planowane jest na luty 2030 r. Wyniki mogą przyczynić się do optymalizacji leczenia operacyjnego NSCLC i lepszego zrozumienia mechanizmów odpowiedzi na immunoterapię.

Bibliografia

Roesch Romina M, Schnorbach Johannes, Klotz Laura V, Griffo Raffaella, Thomas Michael, Stenzinger Albrecht, Christopoulos Petros, Allgaeuer Michael, Schneider Marc, Schuler Martin, Wiesweg Marcel, Schramm Alexander, Bölükbas Servet, Doerr Fabian, Hegedüs Balazs, Cvetkovic Jelena, Kirchner Marietta, Eichhorn Martin E, Winter Hauke, Bozorgmehr Farastuk and Eichhorn Florian. NeoTRACK trial: Neoadjuvant TiRagolumab, Atezolizumab and Chemotherapy – dissection of IO- efficacy in NSCLC by longitudinal tracKing – protocol of a non-randomised, open-label, single-arm, phase II study. BMJ Open 2025, 15(3), 1973-85. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2024-096617.