Radiomika USG przewiduje skuteczność terapii w raku wątroby

Czy radiomika zmienia paradygmat leczenia HCC?

Nowoczesna radiomika ultrasonograficzna może przewidzieć skuteczność terapii atezolizumab-bewacizumab w nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym – wykazało badanie opublikowane niedawno w PLOS One. Badacze opracowali dwa modele predykcyjne, które mogą zrewolucjonizować podejście do monitorowania leczenia pacjentów z zaawansowanym HCC.

Rak wątrobowokomórkowy zajmuje szóste miejsce wśród najczęściej diagnozowanych nowotworów na świecie i stanowi istotną przyczynę zgonów. Choć resekcja chirurgiczna pozostaje leczeniem pierwszego wyboru, większość przypadków diagnozowana jest w stadium zaawansowanym, gdy operacja nie jest już możliwa. W takich sytuacjach stosuje się leczenie systemowe, w tym chemioterapię, radioterapię, chemoembolizację przeztętniczą (TACE), terapię celowaną i immunoterapię.

Od czasu publikacji wyników badania IMbrave 150, kombinacja atezolizumabu i bewacizumabu stała się standardem leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego HCC. Jednak według dostępnych danych, całkowity odsetek odpowiedzi na tę terapię waha się od 20% do 40%, co oznacza, że znaczna część pacjentów nie odnosi korzyści z tego kosztownego i potencjalnie toksycznego leczenia. “Metody, które przewidują skuteczność atezolizumabu z bewacizumabem w nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym, wciąż są niewystarczające” – piszą autorzy badania.

Jak działają radiomiczne modele predykcyjne?

Zespół badaczy z Chin postanowił wykorzystać radiomikę – metodę systematycznej analizy ilościowej i rozpoznawania wzorców w danych obrazowych – do opracowania modeli predykcyjnych skuteczności terapii. W przeciwieństwie do tradycyjnej oceny radiologicznej, radiomika pozwala na wyodrębnienie setek cech z obrazów medycznych, które są niewidoczne dla ludzkiego oka, a które mogą odzwierciedlać biologię guza na poziomie molekularnym.

Radiomika nie tylko umożliwia ilościowy pomiar wielkości i objętości guza, ale także wychwytuje obiektywne cechy obrazu do monitorowania zmian w guzie przed i po leczeniu. Może również uchwycić charakterystykę naczyniową guza, taką jak perfuzja krwi i angiogeneza, odzwierciedlając zmiany w unaczynieniu po leczeniu. Wartość kliniczna radiomiki została potwierdzona w różnych nowotworach złośliwych, w tym w raku trzustki, gdzie modele oparte na radiomice CT osiągnęły wysoką dokładność w różnicowaniu wczesnego i późnego stadium raka, oferując obiecujące narzędzie do poprawy wczesnej diagnozy i oceny prognostycznej.

Do badania włączono 133 pacjentów (93 w grupie treningowej i 40 w grupie testowej) z nieoperacyjnym HCC, którzy otrzymywali atezolizumab w dawce 1200 mg i bewacizumab w dawce 15 mg/kg co trzy tygodnie. Pacjenci przechodzili standardowe badania ultrasonograficzne przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3-4 cyklach terapii. Z obrazów ultrasonograficznych wyodrębniono imponującą liczbę 1560 cech radiomicznych, które następnie poddano rygorystycznej selekcji statystycznej.

Cechy te można podzielić na trzy kategorie: (I) geometria, opisująca kształt guza w trzech wymiarach, (II) intensywność, definiująca matematyczny rozkład pierwszego rzędu intensywności regionu wewnątrz guza, oraz (III) tekstura, określająca wzorce lub rozkłady przestrzenne intensywności wysokiego rzędu. Teksturę analizowano przy użyciu różnych technik, takich jak macierz różnicy odcieni szarości (NGTDM), macierz współwystępowania poziomów szarości (GLCM), macierz długości przebiegu poziomów szarości (GLRLM) i macierz stref poziomów szarości (GLSZM).

Jakie wyniki osiągnięto dzięki zastosowaniu radiomiki?

Wyniki badania są niezwykle obiecujące. Model oparty na cechach przed rozpoczęciem leczenia (pre-treatment) osiągnął wartość AUC 0,790 w grupie modelowej i 0,705 w grupie testowej. Jeszcze lepsze wyniki uzyskał model oparty na cechach po leczeniu (post-treatment) – AUC 0,855 w grupie modelowej i 0,704 w grupie testowej.

Badacze porównali różne algorytmy uczenia maszynowego do budowy modeli predykcyjnych. Po starannej ocenie, wybrano Adaboost dla modelu pre-treatment oraz SVM (Support Vector Machine) dla modelu post-treatment. Choć inne algorytmy, takie jak ExtraTrees i RandomForest, wykazywały korzystną wartość predykcyjną ujemną (NPV) i dokładność, Adaboost i SVM wybrano ze względu na ich większą stabilność w walidacji krzyżowej, istotność kliniczną i kompatybilność z wybranymi cechami radiomicznymi. W szczególności, Adaboost oferował wyższą wartość predykcyjną dodatnią (PPV), ważną dla minimalizacji wyników fałszywie dodatnich przed leczeniem, podczas gdy SVM zapewniał zrównoważoną wydajność i zmniejszone ryzyko przeuczenia po leczeniu.

Co istotne, modele te pozwoliły podzielić pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka, co bezpośrednio korelowało z różnicami w przeżyciu. “Spadek gęstości komórek nowotworowych, który może prowadzić do zmiękczenia guza, może być wykryty poprzez zmiany w obrazowaniu. Innymi słowy, radiomika wychwytuje zmniejszenie twardości guza, wskazując, że guz staje się bardziej miękki z powodu rozwoju martwicy po terapii celowanej i immunoterapii, co sugeruje skuteczność schematu immunoterapeutycznego” – wyjaśniają badacze.

Czy wczesne zmiany w obrazie wskazują na skuteczność leczenia?

Szczególnie interesująca jest obserwacja, że zmiany w obrazie radiomicznym mogą być widoczne już tydzień po rozpoczęciu leczenia, znacznie wcześniej niż w konwencjonalnej ocenie przeprowadzanej miesiąc po terapii. Daje to możliwość szybkiej identyfikacji pacjentów niereagujących na leczenie i wcześniejszego wdrożenia alternatywnych metod terapeutycznych.

Analiza decyzyjna (DCA) przeprowadzona przez badaczy wykazała, że w porównaniu ze scenariuszami, w których nie stosowano modelu predykcyjnego (tj. schemat leczenia wszystkich lub nieleczenia nikogo), model radiomiczny wykazał znaczącą korzyść dla interwencji u pacjentów z określonym prawdopodobieństwem predykcji. Używając wartości odcięcia 0,528 do podziału pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka, krzywe przeżycia Kaplana-Meiera wykazały statystycznie istotne różnice między dwiema grupami (wartości p w teście log-rank były mniejsze niż 0,001).

Czy ultrasonografia to wystarczająco precyzyjne narzędzie?

Czy ultrasonografia może zastąpić bardziej zaawansowane techniki obrazowania w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie? Badacze zwracają uwagę, że USG ma istotne zalety – jest metodą bezpromieniową, szeroko dostępną i kosztowo efektywną. Jednak jej powtarzalność może być zaburzona przez zmienność parametrów akwizycji, zależność od operatora i przetwarzanie obrazu, co wymaga starannego podejścia dla zapewnienia wiarygodnej ekstrakcji cech.

W badaniu wykorzystano aparat ultrasonograficzny Acuson Sequoia (Siemens Healthineers) z przetwornikiem konwekcyjnym brzusznym 5C1. Wszystkie badania przeprowadzono ze standaryzowanymi parametrami urządzenia: zakres dynamiczny ustalono na 60 dB, częstotliwość przetwornika na 3,5-5,0 MHz (częstotliwość centralna 4,0 MHz), a wzmocnienie dostosowano do wartości bazowej 50% z dopuszczalną zmiennością ±5% w zależności od budowy ciała pacjenta. Przed badaniem pacjenci przechodzili okres głodówki trwający co najmniej 8 godzin.

Jakie ograniczenia i wyniki ocenia mRECIST?

Badanie ma pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę. Jest to badanie jednoośrodkowe, retrospektywne, bez korelacji patologicznej (która byłaby trudna do uzyskania u pacjentów z nieoperacyjnym HCC). Brakuje także porównania w wielu punktach czasowych po leczeniu, co wymaga dalszej walidacji przydatności oceny skuteczności tydzień po rozpoczęciu terapii.

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania otwierają fascynujące perspektywy dla personalizacji leczenia pacjentów z nieoperacyjnym HCC. Jakie są implikacje dla codziennej praktyki klinicznej? Autorzy sugerują, że “pacjenci z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie kwalifikują się do operacji, powinni przejść ocenę radiomiczną ultrasonograficzną zmian tydzień po rozpoczęciu terapii celowanej i immunoterapii, ponieważ zmiany te mogą służyć jako biomarkery do przewidywania odpowiedzi immunoterapeutycznej”.

Według kryteriów mRECIST, ocena odpowiedzi na leczenie konwersyjne klasyfikuje całkowitą odpowiedź (CR), częściową odpowiedź (PR) i stabilną chorobę (SD) jako skuteczne, podczas gdy progresja choroby (PD) jest uważana za nieskuteczną. W zestawie treningowym, 54 przypadki (58%) sklasyfikowano jako skuteczne, a 39 przypadków (42%) jako nieskuteczne. W zestawie testowym, 25 przypadków (62,5%) sklasyfikowano jako skuteczne, a 15 przypadków (37,5%) jako nieskuteczne. Częste działania niepożądane obejmowały nadciśnienie, zespół ręka-stopa, biegunkę, wysypkę, proliferację naczyń włosowatych skóry i zaburzenia elektrolitowe, ale nie zaobserwowano znaczących toksyczności głównych narządów w obu grupach.

Czy wyniki badania zmienią codzienną praktykę kliniczną?

Czy wczesna identyfikacja pacjentów niereagujących na terapię atezolizumab-bewacizumab przełoży się na poprawę przeżycia? Czy radiomika ultrasonograficzna znajdzie zastosowanie w monitorowaniu innych terapii systemowych w HCC? Jakie wyzwania stoją przed klinicystami chcącymi wdrożyć tę metodę w codziennej praktyce? Te pytania pozostają otwarte i wymagają dalszych badań, ale już teraz można stwierdzić, że radiomika otwiera nowy rozdział w personalizacji leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym.

Podsumowanie

Nowoczesna radiomika ultrasonograficzna może przewidywać skuteczność terapii atezolizumab-bewacizumab w nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym, co wykazało badanie opublikowane w PLOS One. Chińscy badacze opracowali dwa modele predykcyjne wykorzystujące uczenie maszynowe, które analizują cechy radiomiczne z obrazów ultrasonograficznych. Model oparty na cechach przed leczeniem osiągnął wartość AUC 0,790 w grupie modelowej i 0,705 w grupie testowej, natomiast model bazujący na cechach po leczeniu wykazał jeszcze lepsze wyniki z AUC 0,855 w grupie modelowej i 0,704 w grupie testowej. Badanie objęło 133 pacjentów z nieoperacyjnym HCC, z których wyodrębniono 1560 cech radiomicznych opisujących geometrię, intensywność i teksturę guza. Kluczowe znaczenie ma możliwość wykrycia zmian w obrazie radiomicznym już tydzień po rozpoczęciu leczenia, znacznie wcześniej niż w konwencjonalnej ocenie przeprowadzanej po miesiącu terapii. Modele pozwoliły podzielić pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka, co bezpośrednio korelowało z różnicami w przeżyciu. Radiomika wychwytuje zmniejszenie twardości guza związane z rozwojem martwicy po immunoterapii, co wskazuje na skuteczność leczenia. Metoda ta ma istotne zalety w postaci braku promieniowania, szerokiej dostępności i niskich kosztów, choć wymaga standaryzacji parametrów akwizycji. Według kryteriów mRECIST, w zestawie treningowym 58 procent przypadków sklasyfikowano jako skuteczne, a w zestawie testowym 62,5 procenta. Wczesna identyfikacja pacjentów niereagujących na terapię może umożliwić szybsze wdrożenie alternatywnych metod leczenia, co otwiera nowy rozdział w personalizacji terapii zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego.