Schematy z atezolizumabem w NSCLC – różnice w profilu bezpieczeństwa

Czy schematy immunochemioterapii różnią się profilem bezpieczeństwa?

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca o typie innym niż płaskonabłonkowy (non-Sq NSCLC) stanowi ponad 50% wszystkich przypadków NSCLC i charakteryzuje się złym rokowaniem. Wprowadzenie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI) w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny znacząco poprawiło wyniki leczenia – mediana przeżycia całkowitego (OS) wzrosła z poniżej 12 miesięcy do 17,5-19,5 miesiąca w badaniach III fazy. Obecnie w leczeniu pierwszej linii dostępne są trzy główne schematy zawierające atezolizumab: ABCP (atezolizumab + karboplatyna + paklitaksel + bewacyzumab), A+CnP (atezolizumab + karboplatyna + nab-paklitaksel) oraz A+CbP (atezolizumab + karboplatyna + pemetreksed).

Pomimo porównywalnej skuteczności tych schematów w badaniach klinicznych, brakuje bezpośrednich porównań ich profili bezpieczeństwa w praktyce klinicznej. Wybór terapii opiera się głównie na stanie sprawności pacjenta i funkcji narządów, jednak szczegółowe dane dotyczące różnic w działaniach niepożądanych mogłyby pomóc w bardziej precyzyjnym doborze leczenia. Wykorzystanie bazy FAERS (FDA Adverse Event Reporting System), zawierającej ponad 16 milionów zgłoszeń zdarzeń niepożądanych z całego świata, może uzupełnić wiedzę z kontrolowanych badań klinicznych i dostarczyć informacji o szerszej populacji pacjentów.

Jak przeprowadzono analizę danych z bazy FAERS?

Badacze przeanalizowali wszystkie zgłoszenia dodane do bazy FAERS w okresie od stycznia 2018 do marca 2024 roku. Po usunięciu duplikatów i wykluczeniu błędnych raportów (pacjenci poniżej 20 i powyżej 100 lat), ostateczna baza liczyła 28 136 819 przypadków. Analizę ograniczono do zgłoszeń po 2018 roku, kiedy atezolizumab w skojarzeniu z chemioterapią uzyskał rejestrację w Stanach Zjednoczonych.

Do identyfikacji schematów terapeutycznych wykorzystano sekwencyjne wyszukiwanie leków w bazie: najpierw atezolizumab, następnie karboplatyna, a potem odpowiednio nab-paklitaksel, pemetreksed lub paklitaksel z bewacyzumabem. Nazwy leków standaryzowano przy użyciu bazy DrugBank. Średni wiek pacjentów wynosił 62,1±10,8 lat dla ABCP, 64,7±16,7 lat dla A+CnP i 65,4±10,1 lat dla A+CbP.

Analizowane działania niepożądane obejmowały: wysypkę i reakcje nadwrażliwości (wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, nadwrażliwość na lek, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, wysypka), zapalenie jelita grubego, ostre uszkodzenie nerek, polekowe uszkodzenie wątroby oraz zapalenie płuc. Do oceny ryzyka wykorzystano wskaźnik ilorazu szans raportowania (ROR) – sygnał uznawano za istotny, gdy dolna granica 95% przedziału ufności przekraczała 1.

Dlaczego ABCP częściej powoduje reakcje skórne?

Analiza wykazała istotne różnice w częstości wysypki i reakcji nadwrażliwości między schematami. Dla ABCP ROR wynosił 2,06 (95% CI: 1,81-2,34) przy 245 zgłoszonych przypadkach, co oznacza wykrycie sygnału bezpieczeństwa. W przeciwieństwie do tego, dla A+CnP ROR wynosił 0,81 (95% CI: 0,42-1,56; 9 przypadków), a dla A+CbP 0,57 (95% CI: 0,37-0,87; 21 przypadków) – w obu przypadkach bez wykrycia sygnału.

Mechanizm zwiększonego ryzyka reakcji skórnych w schemacie ABCP może być wieloczynnikowy. Paklitaksel zawarty w tym schemacie zawiera Cremophor EL – substancję pomocniczą znaną z wywoływania uwalniania histaminy z komórek tucznych. Podobnie bewacyzumab zawiera polisorbat, który również może wykazywać właściwości uwalniające histaminę. W przeciwieństwie do tego, karboplatyna, nab-paklitaksel i pemetreksed stosowane w pozostałych schematach nie zawierają substancji pomocniczych o udokumentowanym działaniu histaminergicznym.

Wcześniejsze badania sugerują, że równoczesne stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych z lekami znanymi z wywoływania wysypek może zwiększać częstość reakcji skórnych – podobny trend zaobserwowano właśnie w schemacie ABCP. Pacjenci z chorobami związanymi z histaminą, takimi jak sezonowy alergiczny nieżyt nosa, astma alergiczna czy choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), którzy charakteryzują się wyższym stężeniem histaminy w osoczu, mogą być szczególnie narażeni na wysypki związane z ABCP.

Które schematy niosą ryzyko uszkodzenia nerek?

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) może prowadzić do opóźnionego wydalania leków i nieoczekiwanych działań niepożądanych. W analizie FAERS sygnał bezpieczeństwa dotyczący AKI wykryto jedynie dla schematu A+CbP: ROR wynosił 1,76 (95% CI: 1,06-2,93) przy 15 zgłoszonych przypadkach. Dla ABCP ROR wynosił 1,24 (95% CI: 0,89-1,73; 35 przypadków), a dla A+CnP 1,16 (95% CI: 0,37-3,60; 3 przypadki) – w obu przypadkach bez wykrycia sygnału.

Pemetreksed jest lekiem wydalanym przez nerki, a pacjenci z upośledzoną funkcją nerek są narażeni na zwiększone stężenia we krwi z powodu opóźnionego wydalania. Zgłaszano przypadki śmiertelne związane z toksycznością nerkową w sposób zależny od stężenia leku. W badaniu III fazy oceniającym A+CbP kryteria kwalifikacji obejmowały pacjentów z relatywnie zachowaną funkcją nerek, co skutkowało przerwaniem leczenia z powodu AKI tylko u 4 pacjentów (1,4%).

Badania epidemiologiczne wskazują jednak, że około 25% pacjentów z rakiem płuca ma klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min. Analiza bazy FAERS wykazała, że około 0,97% wszystkich zgłoszeń (271 640 z 28 136 819) dotyczyło zaburzeń czynności nerek, co sugeruje obecność pewnej liczby pacjentów z upośledzoną funkcją nerek w bazie danych. Wykryty sygnał w grupie A+CbP może odzwierciedlać wkład podwyższonych stężeń pemetreksedu w osoczu u pacjentów z gorszą funkcją nerek.

Jakie inne działania niepożądane wykryto w analizie?

Zapalenie jelita grubego (colitis) wykryto jako sygnał we wszystkich trzech schematach: ABCP – ROR 10,1 (95% CI: 7,61-13,3; 50 przypadków), A+CnP – ROR 10,9 (95% CI: 4,54-26,4; 5 przypadków), A+CbP – ROR 15,9 (95% CI: 10,7-23,9; 24 przypadki). Zapalenie jelita grubego może wymagać przerwania chemioterapii i stanowi istotne działanie niepożądane wpływające na przewód pokarmowy. Atezolizumab wywołuje colitis poprzez aktywację limfocytów T, podczas gdy karboplatyna, paklitaksel i pemetreksed powodują neutropeniczne zapalenie jelit poprzez osłabienie obrony immunologicznej i uszkodzenie błon śluzowych.

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) wykryto jako sygnał we wszystkich schematach: ABCP – ROR 2,04 (95% CI: 1,06-3,93; 9 przypadków), A+CnP – ROR 7,44 (95% CI: 2,39-23,2; 3 przypadki), A+CbP – ROR 3,75 (95% CI: 1,56-9,03; 5 przypadków). Atezolizumab może powodować uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego lub cholestatycznego wskutek martwicy i nacieków zapalnych przez aktywację cytotoksycznych limfocytów T CD8+, podczas gdy karboplatyna, paklitaksel i pemetreksed mogą działać bezpośrednio hepatotoksycznie. W większości przypadków chemioterapia może być kontynuowana przy wczesnym zastosowaniu leków hepatoprotekcyjnych.

Zapalenie płuc (pneumonitis) stanowi potencjalnie śmiertelne powikłanie wymagające przerwania chemioterapii. Sygnały wykryto we wszystkich schematach, przy czym najwyższy ROR odnotowano dla A+CbP: 48,1 (95% CI: 36,6-63,2; 53 przypadki), podczas gdy dla ABCP wynosił 9,20 (95% CI: 6,56-12,9; 34 przypadki), a dla A+CnP 11,8 (95% CI: 4,41-31,5; 4 przypadki). Mechanizm zapalenia płuc wywołanego przez atezolizumab obejmuje aktywację limfocytów T oraz zwiększenie autoprzeciwciał i cytokin prozapalnych. Paklitaksel i nab-paklitaksel mogą wywoływać reakcje typu IV poprzez lekowo-swoiste limfocyty T, natomiast pemetreksed może powodować toksyczność płucną z powodu kumulacji w tkance płucnej.

„Nasze wyniki sugerują, że każdy schemat może charakteryzować się odrębnym profilem działań niepożądanych, co wymaga dalszych badań klinicznych w celu potwierdzenia zaobserwowanych zależności” – piszą autorzy badania.

Co te odkrycia oznaczają dla wyboru terapii?

Wyniki analizy FAERS wskazują na istotne różnice w profilach bezpieczeństwa trzech schematów immunochemioterapii pierwszej linii w zaawansowanym non-Sq NSCLC. Schemat ABCP wiąże się z wyższą częstością reakcji skórnych i nadwrażliwości, prawdopodobnie z powodu obecności substancji pomocniczych uwalniających histaminę w paklitakselu i bewacyzumabie. Z kolei A+CbP wykazuje sygnał dla ostrego uszkodzenia nerek, co może być związane z opóźnionym wydalaniem pemetreksedu u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.

W praktyce klinicznej oznacza to, że u pacjentów z historią reakcji alergicznych, sezonowym alergicznym nieżytem nosa, astmą alergiczną lub chorobami zapalnymi jelit należy rozważyć wybór schematu A+CnP lub A+CbP zamiast ABCP. Z kolei u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-59 ml/min) należy zachować szczególną ostrożność przy wyborze schematu A+CbP i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.

Wszystkie trzy schematy wiążą się z ryzykiem zapalenia jelita grubego, polekowego uszkodzenia wątroby i zapalenia płuc, co wymaga starannego monitorowania. Wczesne rozpoznanie i interwencja – w tym stosowanie leków hepatoprotekcyjnych przy pogorszeniu funkcji wątroby oraz czujność wobec początkowych objawów zapalenia płuc (suchy kaszel, duszność) – mogą umożliwić kontynuację terapii i poprawić wyniki leczenia.

Jakie są ograniczenia analizy opartej na FAERS?

Badanie oparte na bazie FAERS ma szereg istotnych ograniczeń wynikających z charakteru spontanicznych zgłoszeń. Baza nie zawiera szczegółowych informacji na poziomie pacjenta, takich jak historia medyczna, liczba eksponowanych pacjentów, dawkowanie i czas trwania leczenia. Uniemożliwia to przeprowadzenie analiz opartych na klasyfikacji ciężkości, ilościowej oceny ryzyka czy oceny trendów czasowych – wszystkie te elementy są istotne dla pełnego zrozumienia działań niepożądanych leków przeciwnowotworowych.

Dane z FAERS nie pozwalają na ustalenie związku przyczynowego między lekiem a zdarzeniem niepożądanym. Niektóre działania niepożądane mogą być związane z lekami przyjmowanymi jednocześnie lub chorobami współistniejącymi, dlatego obserwowane zdarzenia niekoniecznie muszą być bezpośrednio przypisywane badanym schematom. Dodatkowo istnieje ryzyko błędu raportowania – nie wszystkie działania niepożądane mogły zostać zgłoszone, a częstość zgłoszeń może się różnić w zależności od kraju, dostępności leków i praktyk zgłaszania.

Baza FAERS opiera się głównie na zgłoszeniach ze Stanów Zjednoczonych, z udziałem innych krajów. Różnice w tle genetycznym, praktyce medycznej, dostępności leków i zachowaniach zgłaszających mogą wpływać na występowanie i raportowanie działań niepożądanych. Dlatego należy zachować ostrożność przy uogólnianiu tych wyników na populację japońską czy europejską. Około 0,97% wszystkich zgłoszeń w analizowanej bazie dotyczyło zaburzeń czynności nerek, co sugeruje obecność pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, jednak szczegółowe dane na ten temat nie są dostępne.

Czy wybór schematu immunochemioterapii powinien uwzględniać profil bezpieczeństwa?

Analiza bazy FAERS obejmująca ponad 28 milionów zgłoszeń zdarzeń niepożądanych wykazała istotne różnice w profilach bezpieczeństwa trzech schematów immunochemioterapii pierwszej linii w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca. Schemat ABCP wiązał się z dwukrotnie wyższym ryzykiem wysypki i reakcji nadwrażliwości, podczas gdy A+CbP zwiększał częstość ostrego uszkodzenia nerek. Wszystkie schematy wiązały się z ryzykiem zapalenia jelita grubego, polekowego uszkodzenia wątroby i zapalenia płuc, co wymaga starannego monitorowania.

Wyniki te należy interpretować jako generujące hipotezy, wymagające potwierdzenia w prospektywnych badaniach klinicznych. Ze względu na ograniczenia spontanicznych zgłoszeń – brak szczegółowych danych klinicznych, możliwość błędu raportowania i niemożność ustalenia związku przyczynowego – obserwowane zależności nie mogą stanowić podstawy do bezpośrednich zaleceń klinicznych. Wybór schematu terapii powinien opierać się na kompleksowej ocenie funkcji nerek, stanu ogólnego, chorób współistniejących i przyjmowanych jednocześnie leków.

Badanie dostarcza cennych informacji uzupełniających dane z kontrolowanych badań klinicznych i może wspierać bezpieczniejszy oraz bardziej odpowiedni dobór chemioterapii dla pacjentów z zaawansowanym non-Sq NSCLC. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z historią reakcji alergicznych przy rozważaniu schematu ABCP oraz na pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek przy wyborze A+CbP. Dalsze badania kliniczne są niezbędne do walidacji zaobserwowanych zależności i opracowania szczegółowych wytycznych dotyczących wyboru optymalnego schematu terapeutycznego.