Statyny w immunoterapii HCC: brak korzyści klinicznych

Czy statyny mogą wzmocnić działanie immunoterapii w zaawansowanym HCC?

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi czwartą najczęstszą przyczynę zgonów nowotworowych na świecie, a rokowanie pacjentów z zaawansowaną postacią choroby pozostaje niezadowalające mimo postępów w terapii. Od czasu publikacji badania IMbrave150, kombinacja Atezolizumabu z Bevacizumabem (A+B) stała się nowym standardem pierwszej linii leczenia zaawansowanego HCC, wykazując istotną przewagę nad sorafenibem w zakresie przeżycia.

Statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA – od lat stosowane są w prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Jednak coraz więcej dowodów przedklinicznych sugeruje, że mogą one wywierać działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie proliferacji komórek, promowanie apoptozy i modulację mikrośrodowiska guza. Co więcej, badania epidemiologiczne wykazały odwrotną korelację między stosowaniem statyn a występowaniem HCC.

Szczególnie obiecująco brzmi potencjalna synergia statyn z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICIs). Badania przedkliniczne wskazują, że statyny mogą nasilać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez zwiększenie aktywacji i infiltracji limfocytów T w obrębie guza. Dodatkowo, statyny mogą potencjować działanie przeciwangiogenne Bevacizumabu poprzez hamowanie proliferacji komórek śródbłonka.

Dotychczas jednak brakuje solidnych danych klinicznych potwierdzających te mechanizmy w praktyce onkologicznej. Czy dodanie statyn do standardowej immunoterapii rzeczywiście poprawia wyniki leczenia pacjentów z zaawansowanym HCC?

Jak zaprojektowano badanie oceniające wpływ statyn na wyniki immunoterapii?

Do prospektywnie prowadzonej bazy danych ARTE włączono 305 kolejnych pacjentów z nieoperacyjnym HCC otrzymujących leczenie A+B w 12 włoskich ośrodkach trzeciego poziomu referencyjności w okresie od kwietnia 2022 do maja 2024. Pacjentów podzielono na dwie grupy: 63 stosujących statyny vs 242 niestosujących. Wszyscy pacjenci przyjmujący statyny stosowali te leki już w momencie rozpoznania HCC i kontynuowali terapię przez cały okres badania.

Kryteria włączenia obejmowały: radiologiczne lub histologiczne rozpoznanie HCC zgodnie z wytycznymi międzynarodowymi, nieoperacyjny HCC w stopniu B lub C według klasyfikacji BCLC oraz leczenie pierwszej linii A+B (Atezolizumab 1200 mg + Bevacizumab 15 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie). Rejestrowano szczegółowe dane demograficzne, kliniczne i biochemiczne w momencie rozpoczęcia leczenia, w tym wiek, płeć, stopień sprawności ECOG-PS, stadium BCLC, etiologię choroby wątroby, ocenę Child-Pugh, MELD oraz poziomy AFP.

Oceny radiologiczne wykonywano na początku badania i co 9-12 tygodni. Progresję HCC definiowano według kryteriów RECIST v1.1 na podstawie wielofazowej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego z kontrastem. Mediana czasu leczenia wynosiła 6,4 miesiąca (IQR 2,7-13,2), a mediana czasu obserwacji – 10 miesięcy (IQR 5,0-15,3).

Pierwotnymi punktami końcowymi były przeżycie całkowite (OS) – czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny – oraz przeżycie wolne od progresji (PFS) – czas od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby lub zgonu. Wtórnym punktem końcowym było przerwanie leczenia z powodu zdarzeń dekompensacyjnych wątroby (krwawienie z przewodu pokarmowego, wodobrzusze stopnia 2-3, encefalopatia wątrobowa).

Kim byli pacjenci włączeni do badania?

Całą populację badaną (n=305) stanowili w 82% mężczyźni o średnim wieku 68,1±10,3 lat. Marskość wątroby występowała u 75% chorych. Najczęstszą etiologią HCC były zakażenia wirusowe (HCV lub HBV) – u 59% pacjentów, następnie MASLD (metaboliczna choroba stłuszczeniowa wątroby) – u 28%. MetALD (metaboliczno-alkoholowa choroba wątroby) i ALD (alkoholowa choroba wątroby) stanowiły odpowiednio 8% i 23% przypadków.

Istotne różnice między grupami przed dopasowaniem obejmowały: pacjenci stosujący statyny byli starsi (mediana 74 vs 66,8 lat, p<0,01), częściej płci męskiej (95,2% vs 78,9%, p<0,01) i mieli wyższe BMI (26,0 vs 25,5 kg/m², p=0,01). W grupie przyjmującej statyny znacznie częściej występowała MASLD jako etiologia HCC (47,6% vs 23,1%, p<0,01), natomiast rzadziej HCV (22,2% vs 49,1%, p<0,01).

Współchorobowości metaboliczne były częstsze u pacjentów przyjmujących statyny: nadciśnienie tętnicze (76,2% vs 55,8%, p<0,01) i cukrzyca typu 2 (47,6% vs 27,7%, p<0,01). Pacjenci stosujący statyny mieli także wyższe wartości albuminy (4,1 vs 3,9 g/l, p=0,02) i kreatyniny (0,97 vs 0,84 mg/dl, p=0,01).

Po zastosowaniu PSM uzyskano dwie dobrze zrównoważone grupy po 63 pacjentów każda, bez istotnych statystycznie różnic w kluczowych parametrach klinicznych, co pozwoliło na rzetelne porównanie wpływu statyn na wyniki leczenia.

Czy statyny wydłużyły przeżycie pacjentów z zaawansowanym HCC?

W dopasowanej grupie 126 pacjentów zmarło łącznie 52 chorych: 31 (49,2%) niestosujących statyn oraz 21 (33%) przyjmujących statyny. Mediana OS wynosiła 16 miesięcy (95% CI: 12,8-19,2) w grupie bez statyn vs 23 miesiące (95% CI: 17,2-28,7) w grupie ze statynami, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (log-rank p=0,09).

Szacowane wskaźniki przeżycia w 12. miesiącu wynosiły 61,3% (95% CI: 48,2-71,4%) u pacjentów niestosujących statyn vs 71,3% (95% CI: 58,8-83,8%) u przyjmujących statyny. W 24. miesiącu wskaźniki te spadły odpowiednio do 21,2% (95% CI: 3,5-38,8%) vs 41,1% (95% CI: 17,9-64,2%). Pomimo zauważalnej tendencji w kierunku lepszego przeżycia w grupie przyjmującej statyny, różnice te pozostały statystycznie nieistotne.

Odnośnie przeżycia wolnego od progresji (PFS), progresję choroby lub zgon odnotowano u 44 pacjentów (69,8%) niestosujących statyn oraz u 33 (52,4%) przyjmujących statyny. Mediana PFS wynosiła 8 miesięcy (95% CI: 4,0-12,0) vs 12 miesięcy (95% CI: 4,1-19,9), log-rank p=0,1 – ponownie różnica nieistotna statystycznie.

Szacowane wskaźniki PFS w 12. miesiącu to 41,2% (95% CI: 35,5-63,3%) u niestosujących statyn vs 49,4% (95% CI: 35,4-63,3%) u przyjmujących statyny. W 24. miesiącu odpowiednio: 14,9% (95% CI: 1,4-28,4%) vs 23,2% (95% CI: 9,5-36,9%).

Interesująco, w wieloczynnikowej analizie regresji Coxa dla PFS HCC wywołany przez MASLD był związany z istotnie wyższym ryzykiem progresji choroby lub zgonu (HR 1,68; 95% CI: 1,03-2,75; p=0,04). Ta obserwacja sugeruje, że etiologia HCC może odgrywać istotną rolę w odpowiedzi na immunoterapię i wymaga dalszych badań.

Czy statyny chroniły przed dekompensacją wątroby w trakcie leczenia?

Jednym z potencjalnych mechanizmów korzystnego działania statyn w marskości wątroby jest ich wpływ na nadciśnienie wrotne poprzez działanie rozszerzające naczynia w mikrokrążeniu wątrobowym oraz hamowanie aktywacji komórek gwiaździstych wątroby. Teoretycznie mogłoby to przekładać się na niższe ryzyko zdarzeń dekompensacyjnych podczas leczenia immunoterapią.

W analizie ryzyka konkurencyjnego (competing risk analysis) oceniano przerwanie leczenia z powodu zdarzeń wątrobowych, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, nowe lub nawracające wodobrzusze stopnia 2-3 oraz nowa lub nawracająca encefalopatia wątrobowa. Zdarzenia konkurencyjne definiowano jako progresję choroby/zgon oraz inne przyczyny przerwania terapii.

Wyniki tej analizy wykazały, że stosowanie statyn nie miało istotnego wpływu na ryzyko przerwania leczenia z powodu dekompensacji wątroby (HR 1,05; 95% CI: 0,27-4,14). Oznacza to, że w analizowanej grupie nie zaobserwowano ochronnego działania statyn w zakresie zapobiegania powikłaniom wątrobowym podczas immunoterapii.

Warto podkreślić, że badanie to nie było specyficznie zaprojektowane do oceny wpływu statyn na powikłania nadciśnienia wrotnego. Niemniej jednak brak istotnej różnicy w przerwaniu leczenia z przyczyn wątrobowych oraz w śmiertelności związanej z wątrobą między grupami sugeruje, że statyny mogą nie wywierać wyraźnego efektu ochronnego w tym kontekście klinicznym.

Dlaczego MASLD może wiązać się z gorszym rokowaniem w immunoterapii HCC?

Jednym z najciekawszych odkryć tego badania było wykazanie, że HCC wywołany przez metaboliczną chorobę stłuszczeniową wątroby (MASLD) był związany z istotnie wyższym ryzykiem progresji choroby lub zgonu podczas leczenia Atezolizumabem i Bevacizumabem (HR 1,68; 95% CI: 1,03-2,75; p=0,04). Ta obserwacja utrzymała się nawet po dopasowaniu metodą propensity score, co sugeruje, że negatywny wpływ prognostyczny MASLD może nie wynikać wyłącznie z różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów.

Modele przedkliniczne sugerują, że mikrośrodowisko guza w HCC związanym z MASLD charakteryzuje się odmiennym profilem immunologicznym – w szczególności zaburzoną aktywacją limfocytów T, co ogranicza nadzór immunologiczny. To mogłoby teoretycznie tłumaczyć gorszą odpowiedź na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych w tej populacji pacjentów.

Kontrowersje dotyczące wpływu etiologii na skuteczność immunoterapii w HCC są przedmiotem intensywnych badań. Dwa duże badania real-world wykazały, że Lenvatinib może być bardziej skuteczny niż A+B w HCC metabolicznym, podczas gdy immunoterapia wydaje się przeważać w etiologii wirusowej. Z drugiej strony, inna analiza retrospektywna 412 pacjentów wykazała trend w kierunku lepszego przeżycia w MASLD-HCC leczonym A+B w porównaniu z Lenvatinibem.

W analizowanej grupie MASLD-HCC wykazywał gorszy PFS w porównaniu z innymi etiologiami (zarówno wirusową, jak i alkoholową), z trendem – choć nieistotnym statystycznie – w kierunku gorszego OS. Te wyniki nie dostarczają wystarczających dowodów, aby jednoznacznie stwierdzić, że pacjenci z MASLD mają gorsze rokowanie podczas leczenia A+B, jednak potwierdzają, że etiologia HCC może odgrywać istotną rolę w określaniu odpowiedzi na leczenie i rokowania.

Problem pozostaje daleki od rozstrzygnięcia i wymaga dalszych prospektywnych badań uwzględniających różne etiologie HCC, idealnie w randomizowanych próbach klinicznych porównujących skuteczność różnych schematów terapeutycznych w poszczególnych podgrupach etiologicznych.

Jak wyniki tego badania wpisują się w obecny stan wiedzy o statynach w HCC?

Rozbieżność między obiecującymi wynikami badań przedklinicznych a brakiem korzyści klinicznych w randomizowanych próbach kontrolowanych (RCT) dotyczących statyn w chorobach wątroby jest tematem narastających kontrowersji. Kilka retrospektywnych badań i metaanaliz sugerowało, że statyny mogą przynosić korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z marskością, w tym zmniejszenie ryzyka dekompensacji wątroby, ostrej niewydolności wątroby na podłożu przewlekłej choroby (ACLF), zakażeń i śmiertelności.

Jednak te optymistyczne wyniki nie zostały potwierdzone w ostatnich RCT. W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym atorwastatyna (10-20 mg/d) nie zmniejszyła powikłań wątrobowych ani śmiertelności w porównaniu z placebo u dorosłych z marskością i klinicznie istotnym nadciśnieniem wrotnym. Dalsze wątpliwości pojawiły się po publikacji badania LIVERHOPE, w którym 237 pacjentów z dekompensowaną marskością (Child-Pugh B lub C) randomizowano do simwastatyny (20 mg/d) z rifaksyminą (1200 mg/d) lub placebo – aktywne leczenie nie wpłynęło istotnie na częstość ACLF, powikłań wątrobowych ani śmiertelności.

W kontekście leczenia zaawansowanego HCC, dane dotyczące coadministracji statyn z terapiami systemowymi są ograniczone i niejednoznaczne. Han i współpracownicy wykazali, że łączne stosowanie statyn z inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKI) przynosiło istotną korzyść w zakresie przeżycia w dopasowanej grupie w porównaniu z samym TKI, przy czym korzyść ta utrzymywała się nawet po przerwaniu TKI. Z drugiej strony, inne badania wykazały, że prawastatyna w skojarzeniu z Sorafenibem nie poprawiała istotnie przeżycia w porównaniu z samym Sorafenibem.

“Nasze wyniki sugerują, że pleiotropowe działanie przeciwnowotworowe statyn obserwowane w modelach przedklinicznych może nie przekładać się na korzyści kliniczne w kontekście immunoterapii zaawansowanego HCC” – piszą autorzy badania.

Jedyne wcześniejsze wieloośrodkowe badanie retrospektywne oceniające coadministrację statyn z ICIs w zaawansowanym HCC (Rimini i wsp.) wykazało, że w grupie 730 pacjentów stosowanie statyn nie przynosiło korzyści w zakresie przeżycia ani u pacjentów leczonych A+B, ani u otrzymujących Lenvatinib. Obecne badanie w dużej mierze potwierdza te ustalenia, podważając rzeczywistą użyteczność kliniczną statyn jako adjuwantu w immunoterapii zaawansowanego HCC.

Jakie są ograniczenia tego badania i kierunki dalszych badań?

Autorzy szczerze przyznają szereg ograniczeń swojej pracy, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Po pierwsze, relatywnie krótki okres obserwacji (mediana 10 miesięcy) mógł ograniczyć możliwość wykrycia potencjalnych długoterminowych efektów terapii statynowej. Statyny mogą wywierać działanie modulujące układ immunologiczny i mikrośrodowisko guza w sposób stopniowy, którego pełne efekty mogłyby ujawnić się dopiero przy dłuższej obserwacji.

Po drugie, stosunkowo niewielka liczebność próby – spowodowana niską liczbą pacjentów stosujących statyny (co jest częste u chorych z marskością, gdzie statyny są często niedostatecznie przepisywane) – mogła wpłynąć na moc statystyczną analiz przeżycia, uniemożliwiając wykrycie istotnych różnic między grupami. Trend w kierunku lepszego OS i PFS w grupie przyjmującej statyny (choć nieistotny statystycznie) może sugerować, że przy większej próbie różnice te mogłyby osiągnąć istotność.

Po trzecie, brak danych biochemicznych dotyczących profilu lipidowego uniemożliwił określenie, czy pacjenci otrzymywali statyny zgodnie z aktualnymi wytycznymi, czy też była to terapia nieadekwatna do ich stanu metabolicznego. Co więcej, brakowało danych na temat konkretnej klasy statyn (hydrofilne vs lipofilne), dawkowania oraz czasu trwania leczenia, co uniemożliwiło przeprowadzenie analiz podgrup w celu ustalenia, czy efekt przeciwnowotworowy statyn może zależeć od tych zmiennych.

Po czwarte, wyższa częstość marskości wątroby (75% całej grupy) mogła negatywnie wpłynąć na analizę przeżycia całkowitego, niezależnie od efektu statyn czy immunoterapii. Po piąte, analiza według etiologii HCC musi być interpretowana ostrożnie, biorąc pod uwagę fakt, że nadużywanie alkoholu może być często niedostatecznie rozpoznawane u pacjentów metabolicznych, co stwarza ryzyko błędnej klasyfikacji etiologii HCC (np. MASLD błędnie rozpoznane zamiast MetALD).

Autorzy postulują, że przyszłe badania w większych grupach pacjentów, uwzględniające typ statyny, dawkowanie, czas leczenia i poziomy cholesterolu, są niezbędne do ustalenia, czy statyny mogą mieć użyteczność kliniczną jako adjuwanty terapii systemowej w zaawansowanym HCC. Ponadto potrzebne są solidne badania randomizowane i/lub prospektywne, specyficznie uwzględniające różne etiologie HCC, aby określić, jak mogą one wpływać na skuteczność leczenia i wyniki pacjentów.

Co to badanie oznacza dla praktyki klinicznej w leczeniu zaawansowanego HCC?

Prospektywne wieloośrodkowe badanie obserwacyjne nie wykazało istotnej korzyści klinicznej z dodania statyn do standardowego leczenia Atezolizumabem i Bevacizumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Pomimo obiecujących mechanizmów biologicznych obserwowanych w modelach przedklinicznych, coadministracja statyn nie poprawiła ani przeżycia całkowitego, ani czasu wolnego od progresji, ani nie zmniejszyła ryzyka przerwania leczenia z powodu dekompensacji wątroby. Te wyniki, potwierdzone zarówno analizą propensity score matching, jak i IPTW, sugerują, że przeciwnowotworowy potencjał statyn może nie przekładać się na korzyści kliniczne w kontekście immunoterapii zaawansowanego HCC – przynajmniej w dostępnym okresie obserwacji.

Jednocześnie badanie to rzuca nowe światło na istotną kwestię wpływu etiologii HCC na odpowiedź terapeutyczną i rokowanie. Wykazanie, że HCC wywołany przez metaboliczną chorobę stłuszczeniową wątroby (MASLD) wiąże się z prawie dwukrotnie wyższym ryzykiem progresji choroby lub zgonu podczas leczenia A+B, podkreśla potrzebę głębszego zrozumienia biologicznych różnic między poszczególnymi etiologiami nowotworów wątroby. Czy pacjenci z MASLD-HCC powinni być leczeni inaczej niż ci z etiologią wirusową lub alkoholową? To pytanie pozostaje bez jednoznacznej odpowiedzi i wymaga dalszych badań prospektywnych.

W praktyce klinicznej obecne wyniki nie dostarczają podstaw do rutynowego włączania statyn wyłącznie w celu potencjalizacji efektów immunoterapii u pacjentów z zaawansowanym HCC. Decyzje o stosowaniu statyn powinny być nadal podejmowane na podstawie wskazań kardiologicznych i metabolicznych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Niemniej jednak u pacjentów już stosujących statyny z innych wskazań, nie ma powodu do ich odstawiania w momencie rozpoczęcia immunoterapii HCC – terapia ta wydaje się bezpieczna i nie pogarsza wyników leczenia onkologicznego.

Klinicyści powinni zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z HCC na podłożu MASLD, którzy mogą stanowić grupę o potencjalnie gorszym rokowaniu podczas standardowej immunoterapii. Chociaż obecne dane nie są wystarczające do zmiany strategii terapeutycznej, mogą one uzasadniać ściślejsze monitorowanie tych pacjentów oraz rozważenie włączenia ich do badań klinicznych oceniających alternatywne schematy leczenia pierwszej linii. Przyszłe prospektywne badania kliniczne powinny uwzględniać stratyfikację według etiologii HCC jako kluczowy czynnik prognostyczny i predykcyjny odpowiedzi na leczenie.