Sztuczna inteligencja wspiera przewidywanie skuteczności immunoterapii w HCC

Czy multimodalny model może przewidzieć odpowiedź na immunoterapię?

Przeprowadzone badanie kohortowe miało na celu opracowanie multimodalnego modelu predykcyjnego łączącego cechy obrazowania ilościowego (radiomics) z markerami klinicznymi do przewidywania odpowiedzi na terapię atezolizumab/bewacyzumab u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).

W badaniu wzięło udział 103 pacjentów z sześciu ośrodków w Niemczech i Austrii, leczonych atezolizumabem/bewacyzumabem z powodu HCC w stadium zaawansowanym (BCLC-C), pośrednim (BCLC-B, niekwalifikującym się do terapii lokoregionalnej) lub w stadium BCLC-A i D (z uzasadnieniem do rozpoczęcia immunoterapii). Warunkiem włączenia były: dostępność wyjściowego badania MRI wątroby z kontrastem oraz ocena radiologiczna po co najmniej trzech miesiącach terapii według kryteriów mRECIST. Na podstawie odpowiedzi na leczenie pacjentów podzielono na grupę z kontrolą choroby (DC, n=70) oraz grupę z progresją choroby (PD, n=33).

Etiologia HCC w grupie DC była zróżnicowana, z przewagą alkoholu (30,0%), NASH/NAFLD (28,6%) i etiologii wirusowej (17,1%). Marskość wątroby występowała u 81,4% pacjentów, przy czym większość nie wykazywała cech dekompensacji. W grupie PD częściej występowała etiologia wirusowa (33% vs 21% alkoholowa), choć różnica nie była statystycznie istotna. Marskość wątroby występowała rzadziej (69%), z wyższą częstością opornego wodobrzusza (18%).

Jakie czynniki kliniczne warunkują skuteczność leczenia?

Analiza cech klinicznych wykazała istotne różnice między grupami. W grupie PD znacząco więcej pacjentów otrzymywało terapię drugiej linii (36,5% vs 8,6% w grupie DC, p=0,003), częściej występowały przerzuty odległe (60,6% vs 34,3%, p=0,018) oraz wyższe stężenie białka C-reaktywnego (p=0,001). W grupie DC częściej stosowano wcześniej chemoembolizację przeztętniczą (TACE) (35,7% vs 15,2%, p=0,038). Parametry funkcji wątroby (bilirubina, albumina, INR) oraz poziomy kreatyniny i alfa-fetoproteiny (AFP) nie różniły się istotnie między grupami.

Pacjenci z grupy DC osiągnęli lepsze wskaźniki odpowiedzi na leczenie: 5,7% uzyskało odpowiedź całkowitą, 32,9% odpowiedź częściową, a 61,4% stabilizację choroby. Mediana przeżycia wolnego od progresji była znacząco dłuższa w grupie DC (280,5 dni [IQR: 169,00-445,25]) w porównaniu do grupy PD (81 dni [IQR: 56,00-89,00]). Podobnie, mediana przeżycia całkowitego była dłuższa w grupie DC (381,5 dni [IQR: 226,75-568,50]) niż w grupie PD (147 dni [IQR: 90,00-309,00]). Śmiertelność była niższa w grupie DC (32,9% vs 63,6% w grupie PD). Główną przyczyną przerwania terapii była progresja radiologiczna po trzech miesiącach leczenia. Pacjenci z grupy PD otrzymali istotnie mniejszą liczbę cykli leczenia (mediana 4,00 [IQR: 3,00-5,00]) w porównaniu do grupy DC (mediana 10,00 [IQR: 6,00-17,50], p<0,001). W grupie PD rzadziej występowały zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs).

Czy zaawansowane modele radiomiczne ułatwią personalizację terapii?

Z obrazów MRI w fazie żylnej wrotnej wyodrębniono 107 cech radiomicznych z segmentowanych największych zmian nowotworowych u każdego pacjenta. Do modelu radiomicznego wybrano 14 cech, głównie teksturalnych, w tym: first order (Skewness), GLSZM (Large Area Low Gray Level Emphasis, Zone Variance, Large Area High Gray Level Emphasis, Large Area Emphasis, Low Gray Level Zone Emphasis), GLCM (Cluster Shade, Joint Average, Autocorrelation, Sum Average), GLRLM (Short Run High Gray Level Emphasis, Long Run Low Gray Level Emphasis, High Gray Level Run Emphasis) i GLDM (High Gray Level Emphasis). Model radiomiczny osiągnął dokładność 80,5% i AUC 0,9212 na zbiorze treningowym (czułość 60%, swoistość 90,4%) oraz dokładność 73,1% i AUC 0,6354 na zbiorze testowym (czułość 37,5%, swoistość 88,9%).

Model kliniczny opierał się na 4 cechach: stężeniu CRP, obecności przerzutów, wcześniejszej terapii systemowej i braku TACE. Osiągnął on dokładność 82% i AUC 0,896 na zbiorze treningowym (czułość 48%, swoistość 98,1%) oraz dokładność 73% i AUC 0,649 na zbiorze testowym (czułość 25%, swoistość 94,4%).

Model hybrydowy, łączący 14 cech radiomicznych i 4 cechy kliniczne, początkowo osiągnął dokładność 82% i AUC 0,911 na zbiorze treningowym (czułość 52%, swoistość 96%) oraz dokładność 69% i AUC 0,753 na zbiorze testowym (czułość 12,5%, swoistość 94,4%). Po optymalizacji parametrów (3 estymatory, ‘log2’ dla max features, max depth 5, minimum samples split 2, minimum samples leaf 4, kryterium ‘gini’, bez bootstrap), finalny model hybrydowy osiągnął dokładność 92,2% i AUC 0,976 dla zbioru treningowego oraz dokładność 80,1% i AUC 0,771 dla zbioru testowym.

Jakie są ograniczenia i perspektywy nowych podejść?

Ograniczeniami badania była nierównowaga w liczebności grup (więcej pacjentów w grupie DC niż PD), co wpłynęło na czułość modeli na zbiorze testowym, oraz heterogenność danych obrazowych pochodzących z różnych ośrodków. Autorzy oszacowali, że dodatkowych 60 pacjentów w grupie PD i 70 w grupie DC pomogłoby zrównoważyć próbę, a zewnętrzna walidacja zapewniłaby większą wiarygodność modelu.

Badanie ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż przewidywanie odpowiedzi na leczenie przed jego rozpoczęciem może pomóc w optymalizacji terapii HCC, szczególnie w kontekście dostępności alternatywnych opcji immunoterapeutycznych, jak durwalumab/tremelimumab, kamrelizumab/riwoceranib czy niwolumab/ipilimumab. Dotychczasowe próby zastosowania markerów surowiczych i skal (np. NLR, CRAFITY, IMABALI-De, CABLE) do przewidywania skuteczności immunoterapii w HCC nie były wystarczająco skuteczne, co uzasadnia poszukiwanie nowych podejść, takich jak radiomics. Hybrydowy model predykcyjny łączący tradycyjne markery kliniczne i serologiczne z cechami radiomicznymi może stanowić obiecujące narzędzie wspierające personalizację leczenia HCC.

Podsumowanie

Przeprowadzone wieloośrodkowe badanie kohortowe skupiło się na opracowaniu multimodalnego modelu predykcyjnego do przewidywania skuteczności terapii atezolizumab/bewacyzumab u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. W badaniu wzięło udział 103 pacjentów, których podzielono na grupę z kontrolą choroby (DC, n=70) i grupę z progresją choroby (PD, n=33). Analiza wykazała, że pacjenci z grupy DC osiągnęli znacząco lepsze wyniki leczenia, dłuższe przeżycie i niższą śmiertelność. Kluczowymi czynnikami różnicującymi grupy były: wcześniejsza terapia, obecność przerzutów i poziom białka C-reaktywnego. Opracowany model hybrydowy, łączący 14 cech radiomicznych i 4 cechy kliniczne, osiągnął wysoką dokładność (80,1%) i AUC (0,771) na zbiorze testowym, co sugeruje jego potencjalną przydatność w personalizacji leczenia HCC.