Terapia AB w leczeniu HCC – przełomowe wyniki badania HIREAL

Czy terapia AB stanowi przełom w leczeniu HCC?

Badanie HIREAL potwierdza skuteczność kombinacji atezolizumab-bewacizumab w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Francuscy badacze wykazali, że wyniki osiągnięte poza kontrolowanymi warunkami badań klinicznych są porównywalne z przełomowym badaniem IMbrave150, które zmieniło standard leczenia tej choroby.

Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma, HCC) stanowi najczęstszy typ pierwotnego nowotworu złośliwego wątroby i istotne obciążenie dla zdrowia publicznego na całym świecie, z ponad 700 000 nowych przypadków i około 400 000 zgonów rocznie. We Francji obserwuje się wzrost zachorowalności na HCC, z szacowaną liczbą 10 000 nowych przypadków diagnozowanych każdego roku. Pomimo postępów w diagnostyce i strategiach terapeutycznych, rokowanie w lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym HCC pozostaje niekorzystne, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 20%.

Kombinacja atezolizumabu, przeciwciała anty-PD-L1 (programmed cell death-ligand 1), z bewacizumabem, przeciwciałem anty-VEGF (vascular endothelial growth factor), wykazała obiecujące wyniki w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego HCC w badaniu IMbrave150 opublikowanym w 2020 roku. W porównaniu z dotychczasową terapią standardową (sorafenib, inhibitor kinazy tyrozynowej VEGF), terapia skojarzona znacząco poprawiła przeżycie całkowite (OS) (19,2 vs 13,4 miesiąca) i przeżycie wolne od progresji (PFS) (6,8 vs 4,3 miesiąca) u pacjentów z nieresekcyjnym HCC.

Mimo solidnych danych z badania IMbrave150, istotne jest uzyskanie dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej na temat skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji atezolizumab-bewacizumab w zróżnicowanych populacjach pacjentów. Głównym czynnikiem ryzyka HCC jest marskość wątroby, której etiologia dzieli się na wirusową i niewirusową. Wirusowe zapalenie wątroby wywołane przez wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest główną przyczyną marskości i HCC w Azji i Afryce. Natomiast niewirusowa marskość, reprezentowana głównie przez alkoholową chorobę wątroby (ALD) i niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD), pozostaje główną przyczyną HCC w Ameryce i Europie. Te drastyczne geograficzne różnice w podstawowej przyczynie marskości prowadzą do heterogenicznego obrazu pacjentów z HCC.

Dodatkowo, identyfikacja biomarkerów predykcyjnych odpowiedzi na immunoterapię, takich jak stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR) czy wczesne zmiany poziomu AFP, jest coraz częściej badana w celu kierowania wyborami terapeutycznymi. Oceniane są również nowe strategie kombinacyjne, takie jak anty-PD-1/anty-VEGF plus inhibitory kinaz tyrozynowych lub chemioterapia, co odzwierciedla szybko zmieniający się krajobraz leczenia.

Jak przeprowadzono badanie HIREAL?

Badanie HIREAL było retrospektywnym, obserwacyjnym badaniem przeprowadzonym w 6 ośrodkach we Francji, obejmującym 70 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym HCC leczonych kombinacją atezolizumab-bewacizumab (AB) między styczniem 2021 a grudniem 2023 roku. Mediana wieku wynosiła 70 lat, z wyraźną przewagą mężczyzn (94%). Większość pacjentów miała dobry stan sprawności ECOG 0-1 (81%). U 76% pacjentów występowała marskość wątroby, z czego 85% miało marskość klasy A według klasyfikacji Child-Pugh, a 15% – klasy B. Główną etiologią HCC była niewirusowa marskość wątroby (85,7%), w tym choroba alkoholowa wątroby (ALD) u 37,1% pacjentów i niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) u 20%. U wszystkich 53 pacjentów z marskością przeprowadzono gastroskopię. Wcześniejsze terapie lokoregionalne odnotowano u 55,7% pacjentów i obejmowały głównie zabiegi chirurgiczne, chemoembolizację przeztętniczą (TACE) i ablację prądem o częstotliwości radiowej (RFA). Wcześniejsze leczenie systemowe, przede wszystkim sorafenibem, zgłosiło 75,7% pacjentów.

Pacjenci otrzymywali atezolizumab w dawce 1200 mg i bewacizumab w dawce 15 mg/kg. Leki te podawano dożylnie co trzy tygodnie, zgodnie ze standardem opieki. Leczenie kontynuowano do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do momentu, gdy lekarz lub pacjent zdecydowali o przerwaniu. Odpowiedź na leczenie oceniano przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1.1, ponieważ oceny mRECIST nie były systematycznie dostępne we wszystkich ośrodkach.

Jakie rezultaty przyniosła terapia AB?

Wyniki badania HIREAL potwierdziły skuteczność terapii AB w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Przy medianie obserwacji wynoszącej 14,9 miesiąca, mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 19 miesięcy (95% CI: 15–NA), co jest porównywalne z wynikiem 19,2 miesiąca uzyskanym w badaniu IMbrave150. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 6,7 miesiąca (95% CI: 4,7–14,2 miesiąca). Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 20%, z całkowitą odpowiedzią (CR) u 2,9% pacjentów i częściową odpowiedzią (PR) u 17,1%. Stabilizację choroby (SD) obserwowano u 34,3% pacjentów, co doprowadziło do wskaźnika kontroli choroby (DCR) na poziomie 54,3%. U 30% pacjentów najlepszą odpowiedzią była progresja choroby. Dane dotyczące odpowiedzi radiologicznej były niedostępne dla 15,7% pacjentów, głównie z powodu przedwczesnego zgonu.

Szczególnie istotne są wyniki analizy podgrup, które wykazały statystycznie istotną różnicę między pacjentami z marskością klasy A według Child-Pugh a pacjentami z marskością klasy B. Mediana OS wynosiła 18,9 miesiąca (95% CI: 16,9-NA) dla pacjentów z Child-Pugh A i tylko 6,0 miesięcy (95% CI: 1,5-NA) dla pacjentów z Child-Pugh B (p = 0,03). Podobnie, PFS było znacząco różne: 7,2 miesiąca (95% CI: 4,9–14,5) dla Child-Pugh A i 3,9 miesiąca (95% CI: 1,5-NA) dla Child-Pugh B (p = 0,04). Nie stwierdzono natomiast różnic w OS w zależności od poziomu alfa-fetoproteiny (AFP) (>400 ng/mL lub <400 ng/mL; p = 0,98), wcześniejszego leczenia miejscowego (p = 0,75) czy etiologii marskości wątroby (wirusowa lub niewirusowa; p = 0,9).

Profil bezpieczeństwa terapii AB w badaniu HIREAL był zgodny z danymi z badania IMbrave150. Działania niepożądane związane z leczeniem odnotowano u 50% pacjentów. Najczęstsze z nich to zmęczenie (24,2%), nadciśnienie tętnicze (18,6%), zaburzenia czynności tarczycy (17,1%) i objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka (14,3%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 17,1% pacjentów, a 7,1% przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Co ważne, w okresie obserwacji nie odnotowano żadnych przypadków krwawień, co może wynikać z systematycznej oceny przedleczeniowej za pomocą gastroskopii i odpowiedniego postępowania w przypadku nadciśnienia wrotnego.

Po progresji choroby, 37,1% pacjentów otrzymało kolejne linie terapii. Najczęstszym leczeniem drugiej linii był sorafenib (88,6%). Mediana OS po progresji choroby wyniosła 15,1 miesiąca (95% CI: 6,9-NA).

Jak wdrożyć wyniki badań do praktyki klinicznej?

Wyniki badania HIREAL mają istotne implikacje kliniczne. Po pierwsze, potwierdzają, że korzyści z terapii AB obserwowane w badaniach klinicznych przekładają się na warunki rzeczywistej praktyki klinicznej. Po drugie, wskazują na ograniczoną skuteczność tej terapii u pacjentów z marskością klasy B według Child-Pugh, co podkreśla znaczenie starannej selekcji pacjentów i potrzebę alternatywnych strategii terapeutycznych dla tej podgrupy.

Zarządzanie pacjentami z HCC i ciężką niewydolnością wątroby zawsze stanowiło wyzwanie kliniczne. Ryzyko dekompensacji doprowadziło do częstego wykluczania tych pacjentów z badań klinicznych. Badanie HIREAL pokazuje, że pacjenci z marskością klasy B według Child-Pugh nie odnoszą takich samych korzyści z terapii AB jak populacja ogólna. W tej grupie rokowanie jest zdeterminowane głównie przez niewydolność wątroby, a nie obciążenie nowotworem, i postępowanie powinno priorytetowo traktować stabilizację funkcji wątroby. Dla niektórych pacjentów wyłącznie opieka paliatywna może być najbardziej odpowiednim podejściem.

Niedawna retrospektywna analiza 217 pacjentów z marskością klasy B według Child-Pugh sugerowała, że lenvatinib, inhibitor kinazy tyrozynowej VEGF, znacząco poprawił OS i PFS jako terapia pierwszej linii w porównaniu z AB. Jednak inne badanie retrospektywne nie wykazało istotnej różnicy. Ponadto, pojawiające się dowody sugerują, że skala ALBI, bardziej obiektywna miara dysfunkcji wątroby, mogłaby oferować lepszą wartość prognostyczną niż skala Child-Pugh, szczególnie u pacjentów z marskością klasy B według Child-Pugh, lepiej stratyfikując ryzyko niekorzystnych wyników.

Jakie wyzwania i perspektywy stoją przed badaniami HCC?

Jako model predykcyjny, niektóre badania badały zdolność stosunku neutrofilów do limfocytów (NLR) do przewidywania OS i PFS u pacjentów leczonych kombinacją AB. Dostępne dane wydają się wykazywać niezależny związek między wysokim NLR a złymi wynikami. Głównym ograniczeniem jest brak konsensusu co do używanej wartości granicznej. Inne badanie badało zmianę poziomu AFP w surowicy, której wczesna zmiana wydaje się korelować z długoterminowymi wynikami.

W przeciwieństwie do innych badań, w badaniu HIREAL nie stwierdzono różnicy w wynikach między pacjentami z marskością wirusową a niewirusową, głównie z powodu małej liczby pacjentów. W literaturze dobrze opisano mniej korzystny wynik immunoterapii w przypadku niewirusowej marskości. Niedawne prace Rimini i wsp. sugerowały, że lenvatinib jest związany z lepszym OS i PFS u pacjentów z niewirusowym HCC niż AB w dużej analizie retrospektywnej.

Istnieją pewne ograniczenia badania HIREAL, które należy wziąć pod uwagę. Retrospektywny charakter analizy może wprowadzać błąd selekcji, a brak randomizowanej grupy kontrolnej ogranicza możliwość wyciągnięcia definitywnych wniosków na temat porównywalnej skuteczności leczenia. Jako badanie retrospektywne, analiza może podlegać błędom selekcji i informacji. Niektóre dane kliniczne były niekompletne, a nie przeprowadzono imputacji, co może ograniczać interpretację niektórych wyników podgrup. Ponadto, nie byliśmy w stanie zebrać danych na temat stadium Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), co może ograniczać dokładność stratyfikacji rokowania pacjentów i odpowiedzi terapeutycznej. Dodatkowo, okres obserwacji, choć znaczący, może nie w pełni odzwierciedlać długoterminowe wyniki i rzadkie działania niepożądane. Mimo że niektórzy pacjenci otrzymali tylko jeden lub dwa cykle leczenia, zdecydowano się włączyć wszystkich kwalifikujących się pacjentów, aby odzwierciedlić heterogeniczność rzeczywistej praktyki. Może to ograniczać porównywalność z badaniami klinicznymi, ale poprawia zewnętrzną ważność wyników.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na prospektywnych, randomizowanych badaniach w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, aby dalej walidować te ustalenia i badać długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo terapii AB. Ponadto, badania nad klinicznie użytecznymi biomarkerami do przewidywania odpowiedzi i mechanizmami oporności będą kluczowe dla optymalizacji selekcji pacjentów i strategii terapeutycznych. Szczególną uwagę należy poświęcić opracowaniu i testowaniu alternatywnych metod leczenia pacjentów z marskością klasy B według Child-Pugh.

Badanie HIREAL wzmacnia pozytywne efekty kombinacji atezolizumab-bewacizumab na wyniki przeżycia pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym HCC, jak wykazano w badaniu IMbrave150. Jednak ograniczone korzyści obserwowane u pacjentów z marskością klasy B według Child-Pugh i niewirusowym HCC podkreślają potrzebę bardziej spersonalizowanych podejść terapeutycznych. Potrzebne są przyszłe badania prospektywne, aby zdefiniować optymalne strategie leczenia dla tych podgrup i zbadać predykcyjne biomarkery odpowiedzi na leczenie.

Podsumowanie

Badanie HIREAL przeprowadzone we Francji na 70 pacjentach z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) potwierdziło skuteczność terapii skojarzonej atezolizumab-bewacizumab w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 19 miesięcy, co jest wynikiem porównywalnym z badaniem IMbrave150. Terapia okazała się szczególnie skuteczna u pacjentów z marskością klasy A według Child-Pugh, podczas gdy pacjenci z marskością klasy B osiągnęli znacznie gorsze wyniki. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami, a najczęstsze działania niepożądane obejmowały zmęczenie, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia czynności tarczycy. Wyniki badania podkreślają znaczenie starannej selekcji pacjentów oraz potrzebę opracowania alternatywnych strategii terapeutycznych dla osób z bardziej zaawansowaną marskością wątroby.