Wczesna identyfikacja ryzyka oporności w terapii raka pęcherza – nowe możliwości

Czy wczesna identyfikacja ryzyka oporności jest możliwa?

Pacjenci z przerzutowym rakiem pęcherza moczowego (mUC) leczeni inhibitorami PD1/L1 wykazują znaczną zmienność w odpowiedzi na terapię. Badania wskazują, że tylko około 20% chorych osiąga trwałą odpowiedź, podczas gdy około 35% doświadcza choroby pierwotnie opornej na leczenie. Wczesna identyfikacja pacjentów z grupy wysokiego ryzyka niepowodzenia terapii ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia nieskutecznego i potencjalnie toksycznego leczenia.

Naukowcy opracowali nowe podejście prognostyczne, które integruje informacje z pomiarów wyjściowych (baseline) oraz wczesnych danych zebranych podczas pierwszego cyklu leczenia (early-on-treatment, EOT). “Nasze podejście poprawia obecne modele predykcyjne wykorzystujące tylko czynniki wyjściowe, a dodatkowo zidentyfikowaliśmy kilka cech klinicznych różnicujących przewidywanie wyników leczenia zarówno dla atezolizumabu, jak i chemioterapii” – piszą autorzy badania.

Opracowany model jest ekonomicznie efektywny, ponieważ opiera się na rutynowych zmiennych klinicznych i laboratoryjnych, a może pomóc w podjęciu decyzji o wczesnej zmianie terapii. Co istotne, badanie stanowi dowód zasady, że wczesna dynamika takich zmiennych ma wartość predykcyjną dla bezwzględnego ryzyka choroby opornej na leczenie, jak również różnic w ryzyku między różnymi metodami terapeutycznymi.

Badacze wykorzystali dane z badania klinicznego III fazy IMvigor211, które porównywało inhibitor PD-L1 atezolizumab z chemioterapią (taksan lub winflunina) u pacjentów z mUC, u których wcześniej doszło do progresji po chemioterapii opartej na platynie. W badaniu uczestniczyło 931 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy atezolizumabu (n=467) lub chemioterapii (n=464).

Pacjenci byli leczeni w kolejnych 3-tygodniowych cyklach, a leczenie było podawane dożylnie w pierwszym dniu każdego cyklu. W obu grupach leczenie przerywano, jeśli pacjent wykazywał nieakceptowalną toksyczność lub wycofał zgodę. Pacjenci w grupie chemioterapii byli leczeni do momentu progresji choroby, podczas gdy pacjenci w ramieniu atezolizumabu byli leczeni do momentu “pogorszenia objawowego przypisywanego progresji choroby”.

Jakie modele predykcyjne przewidują wyniki leczenia?

Aby przewidzieć ryzyko niepowodzenia leczenia (zdefiniowane jako progresja choroby jako najlepsza odpowiedź) przy zastosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii, zespół opracował dwa modele regresji logistycznej z wykorzystaniem algorytmu LASSO do regularyzacji. Pierwszy model wykorzystywał tylko zmienne wyjściowe, podczas gdy drugi model bazował zarówno na zmiennych wyjściowych, jak i EOT.

Model wykorzystujący tylko dane wyjściowe osiągnął obszar pod krzywą ROC (AUC) wynoszący 0,725 dla obu grup leczenia łącznie, z czułością 0,39 przy swoistości 0,90. Przy rozpatrywaniu grupy chemioterapii lub grupy atezolizumabu oddzielnie, modele osiągnęły AUC odpowiednio 0,696 i 0,717.

Czynniki znacząco związane z wyższym ryzykiem w obu grupach leczenia obejmowały obecność przerzutów do wątroby (OR: 1,579, p<0,001), niską ekspresję PD-L1 (IC0/IC1; OR: 1,199, p=0,015), niski poziom albumin (OR: 1,285, p=0,001) oraz niski poziom hemoglobiny w surowicy (OR: 1,210, p=0,015). Dodatkowo, badacze zidentyfikowali związek między stadium T pierwotnego guza a wynikami leczenia, przy czym wysokie stadium T (4a lub 4b) było słabo, ale nieistotnie statystycznie, związane z gorszymi wynikami dla obu terapii (OR: 1,132 i 1,176, p=0,100 i 0,050), a stadium T1 przewidywało niższe ryzyko w grupie atezolizumabu (OR: 0,792, p=0,003).

Model EOT, który uwzględniał dane z pierwszego cyklu leczenia, osiągnął znacznie lepsze wyniki – AUC 0,848 ogółem, z wartościami 0,871 dla grupy atezolizumabu i 0,788 dla grupy chemioterapii. Przy swoistości 0,90 dla obu metod leczenia, czułość wynosiła 0,60.

W porównaniu z modelem wyjściowym, model EOT zawierał znacznie większy zestaw zmiennych z niezerowymi współczynnikami, a żadne z nich nie wyróżniały się jako dominujące predyktory. Zestaw wybranych zmiennych obejmował różne zmiany w wartościach testów laboratoryjnych w pierwszym cyklu leczenia; na przykład, wzrost liczby erytrocytów był związany z niższym ryzykiem (OR: 0,681, p=0,031).

Co ciekawe, model zidentyfikował również zmienne, które w różny sposób wpływały na ryzyko w obu grupach leczenia. Na przykład wysoka swoista gęstość moczu i obecność tylko przerzutów do kości były związane z wyższym ryzykiem niepowodzenia leczenia atezolizumabem (OR: 1,504, p=0,009 i OR 1,458, p=0,036), podczas gdy stadium T1 było związane z wyższym ryzykiem niepowodzenia chemioterapii (OR: 0,761, p=0,035).

Wzrost AUC modelu EOT w porównaniu z modelem wyjściowym nie może być przypisany wyłącznie dodatkowym informacjom, które wnoszą dodatkowe zmienne EOT, ponieważ model EOT opisuje wybrany podzbiór populacji w modelach wyjściowych – tych pacjentów, którzy przeżyli ponad 35 dni badania. Aby wyizolować wielkość tej poprawy AUC w porównaniu z modelem wyjściowym przypisywaną dodatkowym kowariantom, badacze powtórzyli procedurę estymacji dla zestawu pacjentów włączonych do modelu EOT, ale tylko z kowariantami dostępnymi w modelu wyjściowym. Ten ograniczony model osiągnął AUC 0,760 (w porównaniu z AUC modelu wyjściowego 0,725), a zestaw zmiennych wybranych przez LASSO w tym ograniczonym modelu był stosunkowo podobny do modelu wyjściowego. Pozostała znacząca różnica w AUC między tym ograniczonym modelem a modelem EOT (0,760 vs 0,848) sugeruje, że dodane kowarianty dostarczają istotnych dalszych informacji.

Badacze porównali również wydajność predykcyjną swoich modeli z uznanymi czynnikami ryzyka, takimi jak te opisane przez Sonpavde i wsp., czynniki ryzyka Bellmunta oraz ekspresja PD-L1. Model EOT przewyższał każdy z tych modeli o duży margines – podczas gdy modele oparte na znanych czynnikach ryzyka osiągały AUC między 0,580 a 0,646, model EOT osiągał AUC 0,871 dla grupy atezolizumabu i 0,788 dla grupy chemioterapii. Niektóre komponenty najlepiej działającego modelu alternatywnego, a mianowicie obecność przerzutów do wątroby, a także liczba płytek krwi i limfocytów, również występują w modelu EOT. Jednak ulepszona wydajność modelu EOT sugeruje, że połączenie tych komponentów z dalszymi regresorami znacznie poprawia zdolność predykcyjną.

Badanie wykazało, że przewidywane ryzyko niepowodzenia leczenia dla atezolizumabu i chemioterapii było silnie skorelowane w modelu wyjściowym (współczynnik korelacji Pearsona 0,86), co sugeruje ograniczony zakres poprawy wyników przy spersonalizowanych decyzjach dotyczących leczenia. Ryzyko przewidywane było mniej skorelowane w modelu EOT (współczynnik korelacji Pearsona 0,77).

Porównując średnie przewidywane ryzyko niepowodzenia leczenia dla obu terapii u wszystkich pacjentów w kohorcie, badacze stwierdzili, że na podstawie danych wyjściowych ryzyko niepowodzenia leczenia można zmniejszyć o 4,3 punktu procentowego w porównaniu ze standardową opieką (atezolizumab) i o 3,4 punktu procentowego w porównaniu z losowym przydzieleniem w badaniu poprzez przejście na leczenie alternatywne. Potencjał redukcji ryzyka sugerowany przez model EOT był większy – według tego modelu, spersonalizowane decyzje dotyczące leczenia w 35. dniu zmniejszają ryzyko niepowodzenia leczenia o 6,6 punktu procentowego w stosunku do standardowej opieki i o 6,2 punktu procentowego w stosunku do losowego przydzielenia.

Ponadto, model EOT sugeruje, że 33,7% pacjentów początkowo leczonych atezolizumabem mogłoby odnieść korzyści z przejścia na chemioterapię po pierwszym cyklu leczenia. Taka zmiana mogłaby zmniejszyć ryzyko niepowodzenia leczenia w tej podgrupie pacjentów o 15,6 punktu procentowego (z 67,1% do 51,5%).

Jakie wnioski płyną z analizy i jakie wyzwania stoją przed klinicystami?

Na podstawie tej analizy badacze zaobserwowali, że jest kilku pacjentów ze znacznie (ponad 30 punktów procentowych) wyższym przewidywanym ryzykiem przy atezolizumabie niż przy chemioterapii. Ta obserwacja zgadza się z obserwowanymi wynikami leczenia – większość pacjentów w tym regionie, którzy otrzymali atezolizumab, doświadczyła niepowodzenia leczenia, podczas gdy ci, którzy otrzymali chemioterapię, nie. Odwrotnie, jest znacznie mniej pacjentów z ponad 30 punktami procentowymi wyższym przewidywanym ryzykiem przy chemioterapii niż przy atezolizumabie. Pacjenci z największymi różnicami w przewidywanym ryzyku niepowodzenia leczenia między obiema terapiami mają zatem tendencję do wyższego przewidywanego ryzyka przy atezolizumabie i niższego ryzyka przy chemioterapii, a nie odwrotnie. To odkrycie jest zgodne z obserwacjami klinicznymi, że istnieje większa zmienność w odpowiedziach na immunoterapie w porównaniu z chemioterapiami, i że ta wyższa zmienność jest napędzana przez kombinację (1) umiarkowanie poprawionych wyników wśród respondentów i (2) grupy pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi.

W modelu EOT, różnice w przewidywanym ryzyku między obiema terapiami były związane z kowariantami o specyficznych dla leczenia efektach. Badacze zbadali więc, które z tych kowariantów są szczególnie wzbogacone wśród pacjentów z największymi różnicami w przewidywanym ryzyku niepowodzenia leczenia z powodu obu opcji leczenia, aby scharakteryzować ten zestaw pacjentów. Dychotomizowali kohortę pacjentów na dwie grupy na podstawie tego, czy ryzyko niepowodzenia leczenia pacjentów przy atezolizumabie było o ponad 30 punktów procentowych większe niż przy chemioterapii. Następnie skontrastowali odpowiednie rozkłady kowariantów o specyficznych dla leczenia efektach z modelu EOT dla tych dwóch grup. Stwierdzili, że nie ma pojedynczego kowariantu, który wyraźnie rozgraniczałby te dwie grupy – raczej jest kilka kowariantów, których średnie znacznie się różnią między grupami, ale rozkłady tych kowariantów silnie się pokrywają. Ta charakterystyka sugeruje, że do charakterystyki tych pacjentów, którzy osiągnęliby lepsze wyniki przy chemioterapii niż przy atezolizumabie, potrzebny jest wielowymiarowy wskaźnik.

Analogicznie, badacze zbadali grupę pacjentów, dla których ich model EOT przewiduje o ponad 20 punktów procentowych wyższe ryzyko niepowodzenia leczenia przy chemioterapii. Stwierdzili znaczące różnicowe wzbogacenie dla wszystkich z wyjątkiem trzech kowariantów (zmiany w witaminie D, poziomach glukozy i wskaźniku niskich poziomów limfocytów), które mają specyficzny dla leczenia efekt w modelu EOT, pokazując, że również dla tej grupy pacjentów różnica w przewidywanych wynikach między obiema terapiami jest napędzana przez kilka różnych kowariantów. Na przykład, poziomy aminotransferazy asparaginianowej, poziomy bilirubiny, zmiany bilirubiny w pierwszym cyklu i swoista gęstość moczu są średnio znacznie wyższe wśród pacjentów z ponad 20 punktami procentowymi wyższym ryzykiem niepowodzenia leczenia przy chemioterapii.

Jak zauważają autorzy: “Nasze odkrycia stanowią dowód zasady, że dynamika wczesnych zmian w rutynowych zmiennych klinicznych i laboratoryjnych ma wartość predykcyjną dla bezwzględnego ryzyka choroby opornej na leczenie, jak również różnic w ryzyku między metodami leczenia”.

W praktyce klinicznej, modelowanie wczesnej dynamiki parametrów podczas leczenia było ograniczone przez interwały czasowe między pomiarami klinicznymi w badaniu IMVigor211. W konsekwencji, model EOT przewiduje oporną chorobę po 1 cyklu leczenia, co jest mniej więcej o 1-2 miesiące wcześniej niż choroba oporna byłaby prawdopodobnie zdiagnozowana poprzez obrazowanie. “Niemniej jednak, identyfikacja pierwotnej choroby opornej przed progresją kliniczną lub radiograficzną ma wartość, ponieważ progresja kliniczna może prowadzić do pogorszenia stanu sprawności i niekwalifikowania się do przejścia na alternatywną terapię systemową” – podkreślają autorzy badania.

Choć skrócenie czasu nieskutecznego leczenia o ten margines jest wartościowe, badacze spodziewają się, że moc przewidywania niepowodzenia leczenia na podstawie zmiennych w modelu EOT wzrasta stopniowo od początku leczenia, więc krótsze odstępy czasu między pomiarami mogłyby umożliwić jeszcze wcześniejszą identyfikację pacjentów, u których prawdopodobnie nastąpi niepowodzenie leczenia.

Badanie to ma kilka ograniczeń. Jest to analiza retrospektywna, chociaż wykorzystano w niej prospektywnie zbierane dane z dobrze przeprowadzonego badania III fazy. Kluczową różnicą między populacjami pacjentów w modelu wyjściowym a modelu EOT jest to, że w modelu wyjściowym jest znacznie więcej pacjentów, którzy umrą, zanim kiedykolwiek zostanie oceniony ich status odpowiedzi na leczenie. Ponieważ ci pacjenci są liczeni do grupy niepowodzenia leczenia w modelu wyjściowym, zwiększona wydajność predykcyjna zmiennych wyjściowych dla kohorty pacjentów w modelu EOT w stosunku do kohorty pacjentów w modelu wyjściowym wskazuje, że istnieje ograniczone nakładanie się czynników, które przewidują przeżycie ponad 35 dni i tych, które przewidują odpowiedź na leczenie.

Autorzy zwracają uwagę, że ich podejście różni się od poprzednich modeli predykcyjnych dla wyników leczenia atezolizumabem tym, że nie dokonują oni preselekcji liczby zmiennych używanych do predykcji. Aby uniknąć nadmiernego dopasowania, używają LASSO do regularyzacji i wybierają parametr LASSO za pomocą 10-krotnej walidacji krzyżowej. Dzięki temu podejściu ich model łączy duży zestaw zmiennych, a żadne pojedyncze zmienne nie wyróżniają się jako dominujące predyktory. Podobnie, grupa pacjentów, którzy mają znacznie niższe ryzyko niepowodzenia leczenia przy chemioterapii niż przy atezolizumabie, nie może być łatwo wyodrębniona przez pojedynczą zmienną, ponieważ kilka zmiennych przyczynia się do tej różnicy w ryzyku.

Dla wielu czynników w modelu, związek z wynikami leczenia jest biologicznie wiarygodny; na przykład, rzeczywiście oczekuje się, że obecność przerzutów w różnych narządach koreluje z gorszymi wynikami leczenia. Dla innych czynników, biologiczny związek z wynikami leczenia jest mniej oczywisty; na przykład, stadium T pierwotnego guza zajmuje istotne miejsce w modelu, mimo że model został zbudowany na kohorcie pacjentów z chorobą przerzutową. “Chociaż nasze odkrycia mogą być wykorzystane do sformułowania hipotez dotyczących mechanistycznych powiązań między czynnikami a wynikami, na przykład wyższe stadium T może być związane z wyższymi wskaźnikami trwającego wysiewania nowych przerzutów przypisywanych większej heterogeniczności molekularnej i ewolucji większego guza pierwotnego, związki w naszym modelu są wszystkie korelacyjne, a nie koniecznie przyczynowe” – wyjaśniają badacze.

Jednym z wyróżniających się predyktorów zarówno w modelu wyjściowym, jak i w modelu EOT jest ekspresja PD-L1. Chociaż ta cecha jest mechanistycznie powiązana z odpowiedzią na atezolizumab, wiadomo, że ekspresja PD-L1 dynamicznie fluktuuje, często ograniczając jej użyteczność predykcyjną. Wydajność modeli predykcyjnych prawdopodobnie poprawiłaby się dzięki bardziej szczegółowym pomiarom PD-L1 w czasie.

Badacze podkreślają, że ich odkrycia wymagają walidacji w lepiej kontrolowanym środowisku, ponieważ model EOT jest parametryzowany z udziałem obserwacji zebranych w czasie, gdy osoby w dwóch ramionach leczenia przeszły jeden cykl leczenia, więc dwa ramiona nie są już idealnymi kontrofaktycznymi względem siebie. Warto również zauważyć, że choć krążący DNA guza (ctDNA) wydaje się obiecujący w wykrywaniu molekularnego obciążenia chorobą w celu inicjowania terapii adjuwantowej i wczesnej odpowiedzi na terapię, nie jest jasne, czy decyzje dotyczące zmian w trwającej terapii choroby przerzutowej mogą być podejmowane na podstawie molekularnej progresji obciążenia chorobą. Ponadto, wymóg odpowiedniej ilości materiału guza, czas oczekiwania na wyniki i koszty stanowią bariery w implementacji testów ctDNA ukierunkowanych na guza.

Jeden trwający badanie kliniczne III fazy, SERENA-6 (NCT04964934), ocenia skuteczność przejścia z inhibitora aromatazy na camizestrant, doustny selektywny degradator receptora estrogenowego, przy jednoczesnej kontynuacji tego samego CDK4/6 w kombinacji, jeśli obserwowana jest progresja molekularna w postaci nowej mutacji ESR1 wykrytej w ctDNA dla HR+/HER2− zaawansowanego raka piersi. Jednak to badanie nie odnosi się do innych mechanizmów progresji. Inne wcześniej zgłoszone badanie kliniczne oceniało przejście z początkowej chemioterapii na inną chemioterapię na podstawie wczesnych zmian w krążących komórkach guza (CTCs) u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Chociaż to wcześniej zgłoszone badanie nie zidentyfikowało poprawy wyników poprzez wykorzystanie informacji dla wczesnej dynamiki CTC, przejście na inną klasę terapii, na przykład immunoterapię lub terapię celowaną, mogło być bardziej skuteczne.

Chociaż atezolizumab został wycofany ze wskazania dotyczącego raka urotelialnego, wykorzystanie danych z tego badania oferuje wyjątkową możliwość dostarczenia dowodu zasady poprzez badanie odpowiedzi na leczenie inhibitorem PD-L1 i alternatywną chemioterapią w tej samej kohorcie. Biorąc pod uwagę podobieństwa inhibitorów PD1/L1, podejście modelowe autorów jest łatwo przenośne na inne inhibitory PD-L1 i potencjalnie na inne klasy leków.

Wydajność modelu EOT (AUC=0,848) sugeruje, że duży model wielowymiarowy wykorzystujący rutynowe kliniczne i laboratoryjne metryki EOT ma potencjał do poprawy naszej zdolności do przewidywania wyników leczenia dla pacjentów otrzymujących atezolizumab. Jednak walidacja na niezależnych kohortach pacjentów i ocena w innych kontekstach terapeutycznych jest konieczna.

Podsumowując, badanie to dostarcza dowodu zasady, że dynamika wczesna podczas leczenia może być wykorzystana do jednoczesnego przewidywania ryzyka choroby opornej na inhibitory PD-L1 i chemioterapię, umożliwiając tym samym spersonalizowane decyzje terapeutyczne. Dla zbioru danych z badania IMVigor211, model EOT sugeruje, że około 34% pacjentów początkowo leczonych atezolizumabem może odnieść korzyści z przejścia na inną terapię po pierwszym cyklu leczenia, co może zmniejszyć ryzyko wczesnego niepowodzenia leczenia, pogorszenia stanu sprawności i niekwalifikowania się do późniejszego leczenia.

Wczesny okres po jednym cyklu terapii może stanowić okazję do opracowania nowej terapii systemowej wykorzystującej wczesną dynamikę rutynowych parametrów klinicznych i laboratoryjnych, co jest znacznie bardziej opłacalne i możliwe do zastosowania na całym świecie w porównaniu z testami molekularnymi, takimi jak ctDNA.

Czy wczesne dane z pierwszego cyklu leczenia mogą pomóc w podejmowaniu decyzji o zmianie terapii? Czy takie podejście mogłoby być zastosowane również w innych typach nowotworów i terapii? Wyniki tego badania wskazują, że analiza dynamiki parametrów klinicznych i laboratoryjnych podczas pierwszego cyklu leczenia może znacząco poprawić nasze zdolności przewidywania wyników leczenia i umożliwić bardziej spersonalizowane podejście terapeutyczne.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na opracowaniu modeli predykcyjnych dla pacjentów z przerzutowym rakiem pęcherza moczowego leczonych inhibitorami PD1/L1. Naukowcy stworzyli dwa modele: pierwszy bazujący na danych wyjściowych (AUC 0,725) oraz drugi, uwzględniający dodatkowo parametry z pierwszego cyklu leczenia (AUC 0,848). Model EOT wykazał, że około 34% pacjentów leczonych atezolizumabem mogłoby odnieść korzyści z wczesnej zmiany terapii, co zmniejszyłoby ryzyko niepowodzenia leczenia o 15,6 punktu procentowego. Kluczowymi czynnikami wpływającymi na skuteczność terapii okazały się przerzuty do wątroby, ekspresja PD-L1, poziom albumin i hemoglobiny. Badanie dowodzi, że wczesna dynamika rutynowych parametrów klinicznych i laboratoryjnych ma istotną wartość predykcyjną w ocenie ryzyka oporności na leczenie, co może prowadzić do bardziej spersonalizowanego podejścia terapeutycznego.