Zdarzenia niepożądane w terapii atezolizumab+bewacyzumab: wpływ na HCC

Jak zaplanowano badanie terapii atezolizumabem z bewacyzumabem?

W prospektywnym badaniu kohortowym oceniono związek między zdarzeniami niepożądanymi (AE) a skutecznością terapeutyczną atezolizumabu w połączeniu z bewacyzumabem u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (uHCC). Badanie wykorzystało analizę punktu odniesienia (landmark analysis) w celu wyeliminowania błędu nieśmiertelnego czasu (immortal time bias) związanego z czasem trwania leczenia.

Do analizy włączono 187 pacjentów z uHCC leczonych atezolizumabem z bewacyzumabem jako terapią pierwszego rzutu. Mediana wieku wynosiła 75 lat, 80,7% stanowili mężczyźni, 93% było klasyfikowanych jako Child-Pugh klasy A. Około 17,1% pacjentów miało inwazję naczyń makroskopowych, 38,5% przerzuty pozawątrobowe, a 50,8% było w stadium C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Mediana okresu obserwacji wynosiła 13,3 miesiąca. Najlepszy wskaźnik odpowiedzi na leczenie obejmował: odpowiedź całkowitą (CR) – 2,2%, odpowiedź częściową (PR) – 26,0%, stabilizację choroby (SD) – 41,4% i progresję choroby (PD) – 30,4%. Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynosił 28,2%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) – 69,6%.

Jak zdarzenia niepożądane wpływają na rokowanie?

Wyniki wykazały, że 95,2% pacjentów doświadczyło przynajmniej jednego zdarzenia niepożądanego. Najczęstszymi AE były: białkomocz (41,7%), nadciśnienie (34,8%) i zmęczenie (30,5%). Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (irAE) wystąpiły u 46% pacjentów, a 10,7% wymagało podania wysokich dawek steroidów. U 33,2% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3 lub wyższego, a 17,6% przerwało leczenie z powodu ciężkich AE. Mediana czasu wystąpienia większości AE, w tym zmęczenia, biegunki, nadciśnienia, białkomoczu, uszkodzenia wątroby i śródmiąższowego zapalenia płuc, wynosiła 6 tygodni lub mniej od rozpoczęcia leczenia.

Kluczowe wnioski z analizy punktu odniesienia (ustawionego na 9 tygodni) wykazały, że wystąpienie nadciśnienia w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia było niezależnie związane z dłuższym przeżyciem wolnym od progresji (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS). Mediana PFS była znacząco dłuższa u pacjentów z nadciśnieniem jako AE w porównaniu z pacjentami bez tego zdarzenia (11,4 vs 9,1 miesiąca). Podobnie, mediana OS była znacznie dłuższa u pacjentów z nadciśnieniem (nie osiągnięto mediany vs 24,6 miesiąca). Dodatkowe analizy wykazały, że nowo rozpoznane nadciśnienie (u pacjentów bez wcześniejszej historii nadciśnienia) było silniejszym czynnikiem prognostycznym korzystnych wyników niż nadciśnienie istniejące wcześniej.

Z drugiej strony, wystąpienie zmęczenia i wysypki w ciągu pierwszych 9 tygodni było związane z gorszym OS. Pacjenci z tymi AE mieli znacząco krótszą medianę OS w porównaniu z pacjentami bez tych zdarzeń (zmęczenie: 11,4 vs 33,2 miesiąca; wysypka: 11,7 vs 33,2 miesiąca). Zaobserwowano również, że pacjenci z zmodyfikowanym stopniem albumina-bilirubina (mALBI) 1 lub 2a mieli znacząco lepsze OS niż pacjenci z mALBI 2b lub 3 (33,2 vs 13,1 miesiąca).

Jak kontrola terapii wpływa na wyniki leczenia?

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że brak przerwy w podawaniu bewacyzumabu w ciągu pierwszych 9 tygodni był niezależnie związany z dłuższym PFS. Mediana PFS była znacząco dłuższa u pacjentów bez przerwy w podawaniu bewacyzumabu w porównaniu z pacjentami, u których przerwano podawanie leku (11,0 vs 7,4 miesiąca). Ponadto, pacjenci, którzy doświadczyli jakichkolwiek irAE w ciągu pierwszych 9 tygodni, mieli krótszą medianę OS w porównaniu z pacjentami bez irAE (13,3 miesiąca vs nie osiągnięto mediany).

W celu potwierdzenia wyników, przeprowadzono dodatkową analizę punktu odniesienia w 6 tygodniu, która potwierdziła, że zarówno mALBI stopnia 1 lub 2a, jak i wystąpienie nadciśnienia do 6 tygodnia były istotnie związane z dłuższym PFS. Analiza wieloczynnikowa dla OS wykazała, że mALBI stopnia 1 lub 2a, stadium BCLC A lub B oraz wystąpienie zmęczenia, nadciśnienia i wysypki do 6 tygodnia były istotnie związane z OS.

Jakie znaczenie mają wyniki badania dla codziennej praktyki?

Wśród 108 pacjentów, którzy przerwali leczenie atezolizumabem z bewacyzumabem, 55 otrzymało terapię systemową drugiej linii, 6 przeszło przezcewnikową chemoembolizację tętniczą, 4 kontynuowało atezolizumab z bewacyzumabem mimo progresji radiologicznej, a 3 otrzymało radioterapię. Pozostałych 40 pacjentów otrzymało najlepszą opiekę wspomagającą. Wśród 13 pacjentów, u których wystąpiła wysypka jako AE w ciągu pierwszych 9 tygodni, 11 (84,6%) rozwinęło również uszkodzenie wątroby, a tylko 6 (46%) przeszło do terapii systemowej drugiej linii.

Wyniki badania sugerują, że wczesne wystąpienie nadciśnienia może służyć jako biomarker skuteczności leczenia atezolizumabem z bewacyzumabem u pacjentów z uHCC. Nadciśnienie jako AE może odzwierciedlać skuteczną inhibicję szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) przez bewacyzumab. Natomiast wystąpienie zmęczenia i wysypki może wskazywać na gorsze rokowanie, częściowo z powodu ograniczonych możliwości przejścia do kolejnych linii leczenia po przerwaniu terapii atezolizumabem z bewacyzumabem.

Co ciekawe, badanie wykazało, że brak irAE był związany z lepszym OS, co stoi w sprzeczności z doniesieniami, że irAE często przewidują korzystne wyniki w terapiach inhibitorami punktów kontrolnych dla innych nowotworów. HCC charakteryzuje się odrębnym immunosupresyjnym środowiskiem, często zaostrzonym przez istniejącą dysfunkcję wątroby lub wirusowe zapalenie wątroby, co może zmieniać dynamikę irAE i ich implikacje prognostyczne. W szczególności irAE związane z wątrobą, takie jak immunologiczne zapalenie wątroby, mogą mieć głęboki wpływ na rokowanie, pogarszając istniejące uszkodzenie wątroby, upośledzając funkcję wątroby i ograniczając możliwość kontynuacji leczenia.

Badanie to podkreśla znaczenie monitorowania i odpowiedniego zarządzania zdarzeniami niepożądanymi podczas terapii atezolizumabem z bewacyzumabem u pacjentów z uHCC. Wczesne wystąpienie nadciśnienia może być korzystnym wskaźnikiem prognostycznym, podczas gdy zmęczenie i wysypka mogą sygnalizować potrzebę bardziej intensywnego monitorowania i wsparcia, aby zoptymalizować wyniki leczenia. Dodatkowo, wyjściowa funkcja wątroby mierzona za pomocą mALBI pozostaje kluczowym czynnikiem prognostycznym.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 187 pacjentach z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym poddanych terapii atezolizumabem z bewacyzumabem wykazało, że 95,2% pacjentów doświadczyło przynajmniej jednego zdarzenia niepożądanego. Najczęstszymi były białkomocz (41,7%), nadciśnienie (34,8%) i zmęczenie (30,5%). Analiza punktu odniesienia w 9 tygodniu ujawniła, że wystąpienie nadciśnienia wiązało się z lepszym rokowaniem – dłuższym przeżyciem wolnym od progresji (11,4 vs 9,1 miesiąca) i dłuższym przeżyciem całkowitym. Z kolei zmęczenie i wysypka były związane z gorszym przeżyciem całkowitym. Pacjenci z lepszą funkcją wątroby (mALBI 1 lub 2a) osiągali znacząco lepsze wyniki leczenia. Brak przerw w podawaniu bewacyzumabu w pierwszych 9 tygodniach oraz brak zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym również wiązały się z korzystniejszym rokowaniem. Wyniki sugerują, że wczesne wystąpienie nadciśnienia może służyć jako biomarker skuteczności terapii, podczas gdy zmęczenie i wysypka mogą wskazywać na potrzebę intensywniejszego monitorowania pacjentów.